PCI术中应用替罗非班对ST段抬高型心肌梗死患者心肌损伤、血小板活化状态的影响

闫世林，罗永百，朱浩峰，徐超，吴萌

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是临床多见的心肌梗死类型，尽快恢复心肌血流灌注、防止梗死区域扩大是其治疗原则[1,2]。对发现及时、尚处于时间窗内的患者，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是STEMI治疗的最有效手段，可积极再通“罪犯血管”并恢复心肌血流灌注[3,4]。随临床应用PCI的普及，越来越多的案例显示PCI后存在无复流或者微循环栓塞的情况，导致心肌血流灌注无效、直接影响预后。如何有效减少PCI术后慢血流发生、积极恢复梗死心肌再灌注是目前心血管学科研究的重点。替罗非班是一种可逆性、高选择性的静脉糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，具有高效抑制血小板功能的作用，有望减轻PCI手术对冠状动脉内环境的影响以及由此导致的后续血栓性不良事件发生[5]。本次研究将替罗非班应用于STEMI患者PCI术中，探讨该治疗方案对患者心肌损伤、血小板活化等影响，为同类患者的治疗方案选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组纳入2014年12月～2017年2月间在杨凌示范区医院接受治疗的STEMI患者90例作为研究对象，经随机数表法将其分为对照组、替罗非班组各45例，两组患者在基线资料分布差异不显著，研究方案经医院伦理委员会商讨后批准。纳入标准：①明确STEMI诊断；②首次接受PCI治疗；③发病前出凝血功能正常；④顺利完成治疗、无治疗期间死亡。排除标准：①替罗非班过敏者；②合并病毒性心肌炎、瓣膜性心脏病者；③合并全身感染性疾病者。

1.2 治疗方案对照组患者接受常规PCI治疗，具体如下：术前口服阿司匹林300 mg，根据患者病情给予2～10 kIU的肝素。对梗死冠状动脉进行2个体位投照、全面了解梗死冠状动脉信息。沿患者股动脉插入6F鞘管，将经皮冠状动脉腔内血管成形术PTCA钢丝沿导管送至梗死冠状动脉远端，无需抽吸血栓者经球囊扩张后指引导管沿钢丝置入支架；需抽吸血栓者则沿指引导管钢丝将抽吸导管送至梗死部位，采用50 ml注射器进行负压抽吸，单次抽吸量为10 ml左右，反复5～6次至造影仪显示血栓影消失，根据造影显示位置置入支架。术后常规应用低分子肝素抗凝5 d，根据病情应用血管紧张素转化酶抑制剂、他汀类药物。替罗非班组接受PCI术联合替罗非班治疗，具体如下：PCI开始即刻经冠状动脉推注替罗非班，首剂10 μg/kg，其后微泵以0.15 μg/（kg·min）的速度维持，持续输注36 h。

1.3 观察指标PCI后24 h，留取患者肘静脉血5 ml，抗凝离心后分离上层血清并冻存于深低温环境中。采用放射免疫法检测血清中心肌损伤标志物肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、B 型尿钠肽（BNP）的含量。采用酶联免疫吸附法检测血清中血小板功能指标P选择素（P-selectin）、血管假性血友病因子（vWF）、血小板衍生生长因子BB（PDGFBB）、血小板分布宽度（PDW）的水平。

1.4 统计学方法数据分析采用软件SPSS 26.0，心肌损伤标志物、血小板功能指标作为计量资料，均以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料采用百分比表示，组间比较采用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较两组患者基线资料的比较无显著性差异（P＞0.05，表1）。

2.2 两组患者治疗前后心肌损伤标志物变化PCI术后24 h，两组血清中心肌损伤标志物cTnⅠ（μg/L）、CK-MB（U/L）、BNP（pg/ml）水平的比较如下：替罗非班组血清中cTnⅠ、CKMB、BNP的含量均显著低于对照组（P＜0.05，表2）。

2.3 两组患者治疗前后血小板功能指标PCI后24 h替罗非班组血清中P-selectin、vWF、PDGFBB、PDW的水平均显著低于对照组（P＜0.05，表3）。

3 讨论

PCI是STEMI患者最有效的治疗方式，经心导管技术疏通狭窄甚至闭塞的冠状动脉管腔，最终实现再通梗死血管、恢复心肌血供的作用[6]。目前研究发现，PCI再通靶血管后，可能因为PCI操作刺激，球囊、支架对斑块的挤压等因素，造成微血栓脱落并再次堵塞远端血管，造成无复流及微循环栓塞[7,8]。STEMI患者PCI术后急性心肌损伤多是由上述情况造成，如何最大程度确保PCI治疗效果、增加梗死区域心肌血液灌注量，是目前临床研究的热点。替罗非班作为GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可阻断血小板与纤维蛋白原结合，进而高效、充分抑制血小板聚集[9,10]，鉴于血小板活性增加参与PCI术后微血栓形成过程，较多学者提出在PCI治疗同时早期采用替罗非班进行干预。本次研究在PCI治疗STEMI同时采用替罗非班进行干预，与单纯PCI患者比较，明确联合治疗对其心肌损伤程度、血小板活化情况的影响。

表1 两组患者基线资料比较

表2 两组血清中心肌损伤标志物含量的比较（x±s）

表3 两组血清中血小板功能指标水平的比较（x±s）

PCI中血栓形成及微循环栓塞可直接导致梗死相关血管再通不彻底、远端心肌组织血流灌注减少并出现缺血缺氧性损伤，严重者甚至导致术后死亡[11,12]。较多研究证实，血小板功能激活以及由此导致的微血栓形成，在PCI后微循环栓塞中扮演重要角色。替罗非班作为特异性血小板聚集抑制药物，被认为可提升PCI中栓塞形成风险并优化STEMI患者结局。微循环栓塞可直接导致心肌损伤，较多特异性指标含量发生改变，可用于心肌损伤存在与否判断、心肌损伤严重程度评估。cTnⅠ、CK-MB是典型的心肌酶谱指标，在心肌损伤发生后早期即可从心肌细胞内释放入血，其含量与心肌损伤程度高度一致[13,14]。BNP是由心肌细胞合成的天然激素，当心功能不全时其快速合成，既往多用于心力衰竭的诊断，最新研究发现其与PCI术后心肌损伤也密切相关[15]。本次研究发现：与对照组比较，替罗非班组PCI术后24 h血清心肌损伤标志物cTnⅠ、CK-MB、BNP的含量较低，证实替罗非班PCI中应用可有效减轻患者的心肌损伤程度。

心肌梗死大鼠模型已经证实PCI中其血小板活性增加，推测这是其导致术后微循环栓塞的核心原因。血小板活化可诱导GPⅡb/Ⅲa受体构象发生改变，增加其与纤维蛋白原的亲和力并使之发生交联、引起血小板聚集。替罗非班特异性抑制GPⅡb/Ⅲa受体并阻碍血小板激活，同时使多种血小板活性相关指标水平发生改变[16,17]。P-selectin是血小板激活后α颗粒释放的分子；PDGF-BB可反映血小板的释放功能[18]；vWF在内皮损伤使释放入血，可反映内皮损伤程度及血小板活化程度[19]；PDW是反映血小板容积变异的参数，当血小板活化时其平均体积增大、PDW水平增加[20]。本次研究发现：与对照组比较，替罗非班组PCI后24 h血清中P-selectin、vWF、PDGFBB、PDW的水平较低，证实替罗非班可有效抑制血小板活性，这也是其减轻PCI后心肌损伤的核心机制。

本研究的局限之处在于未对患者远期疗效进行观察，且未能对PCI前的心肌损伤指标及血小板活化指标进行测定，缺乏PCI前后的比较，虽然通过基线资料的一致性能够消除PCI前组间差异，但比较手术前后指标的差异更能反应替罗非班的应用价值，在今后的研究中可进一步收集PCI前患者的血清标本、完善相关检验，并对患者远期疗效进行评估。综上所述，可得出以下结论：STEMI患者PCI中接受替罗非班联合治疗，可有效减轻术后STEMI患者的心肌损伤，具体机制与该药抑制血小板活化、阻碍血小板聚集直接相关。