透析患者sTWEAK与动脉硬化及炎症因子的相关性研究

王鹏 刘彩香

动脉硬化是导致慢性肾衰（ESRD）患者心血管疾病（CVD）患病[1-2]及死亡[3-4]的重要原因。ESRD患者生存率明显降低[3-5]。肿瘤坏死因子弱凋亡诱导因子是肿瘤坏死因子超家族的一员，目前研究较多的sTWEAK受体是成纤维细胞因子14（Fn14）[6-9]。sTWEAK与受体Fn14结合可参与动脉粥样硬化过程[10]。本研究意在评估透析患者的sTWEAK水平，评估sTWEAK在透析患者动脉粥样硬化中的作用。

1 材料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 病例选择 收集2017年1—12月收集无锡市中医院肾内科和无锡市中西医结合医院介入科诊断为透析瘘失功、行透析及透析瘘腔内治疗的患者49例作为透析组。选取无锡市中西医结合医院药物临床试验中心的健康成人22例作为对照组。

1.1.2 试验分组 （1）透析组：腹膜透析（PD）患者26例，血液透析（HD）患者23例。49例患者中，男26例，女23例。平均年龄（59.60±15.16）岁，透析龄（59.01±7.98）周。透析剂量为7～9 L/d。（2）对照组：无锡市中西医结合医院药物临床试验中心健康受试者22例。其中，男10例，女12例。平均年龄（59.14±8.29）岁。红细胞计数、血红蛋白、红细胞压积、肌酐、尿素氮、血磷水平均正常。对照组、PD组、HD组年龄、性别一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 股浅动脉超声检查

所有腹透患者探测双侧股浅动脉血流动力情况以及血管内皮厚度。内膜中层厚度≥1.0 mm为股浅动脉硬化。

1.3 方法

试剂盒采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验（ELISA）。往预先包被人可溶性肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂（sTWEAK）捕获抗体的包被微孔中，依次加入标本、标准品、HRP标记的检测抗体，经过温育并彻底洗涤。用底物TMB显色，TMB在过氧化物酶的催化下转化成蓝色，并在酸的作用下转化成最终的黄色。颜色的深浅和样品中的人可溶性肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂（sTWEAK）呈正相关。全血标本于室温放置2小时或4℃过夜后于1 000 g离心20分钟，取上清即可检测。

1.4 统计学方法

采用SPSS19.0软件对数据进行分析处理，计量资料以（均数±标准差）表示，两个样本均数比较采用t检验，多于两组样本均数的比较，采用方差分析（ANOVA）；计数资料以（n，%）表示，采用χ2检验，符合正态分布的计量资料采用Pearson相关性分析，不符合正态分布的计量资料采用Spearman相关性分析，采用Logistic回归分析进行相关因素分析，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 各组sTWEAK及炎症因子浓度比较

与对照组比较，PD组及HD组sTWEAK显著增加，差异具有统计学意义（P＜0.001），PD组和HD组血清CRP、FIB、WBC水平均明显升高，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 各组sTWEAK及炎症因子浓度比较

2.2 透析组与受试者对照组sTWEAK与临床指标的相关性

透析组sTWEAK与CRP、FIB及WBC均呈显著负相关（P＜0.05），受试者对照组sTWEAK与CRP、FIB、Glu（血糖）呈显著负相关（P＜0.05），见表2。

2.3 多元回归分析

将患者作为整体，诸因素作为自变量，IMT作为因变量，进行逐步多元回归分析，结果显示IMT作为自变量分别以sTWEAK、CRP为因变量的回归方程。PD组患者股浅动脉内膜中层厚度（IMT）（0.93±0.03）mm、斑块检出率（76.02%）及HD组IMT（0.95±0.02）mm、斑块检出率（79.07%）均高于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.01）。Logistic回归分析显示：血浆sTWEAK（P=0.015）、CRP（P=0.021）作为独立因素对血液透析患者IMT有影响。

表2 sTWEAK与临床指标相关性分析

3 讨论

本研究发现ESRD行透析治疗患者肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导剂（sTWEAK）水平较健康对照组明显降低。sTWEAK水平随肾功能逐渐下降而降低，sTWEAK及FMD均随eGFR的减退而下降。随着肾脏损害程度的增加，患者血清sTWEAK浓度相应降低，治疗后浓度较治疗前提高。

透析患者体内存在微炎症状态。在血透患者合并sTWEAK减低患者，其CRP、IL-6等炎症因子升高，sTWEAK水平下降组其CRP、FIB等炎症因子水平明显升高，sTWEAK与CRP等炎症因子呈负相关，提示sTWEAK参与了透析患者微炎症状态的过程。

透析患者IMT及股浅动脉斑块检出率高，且与sTWEAK水平呈负相关[11]。sTWEAK与Fnl4结合[12]促进平滑肌细胞增殖和迁移，最终导致IMT增厚。巨噬细胞血红蛋白清道夫受体（CD163）作为sTWEAK另一受体，可竞争性结合sTWEAK，起到稳定动脉硬化斑块作用。动脉硬化的形成是sTWEAK与Fn14及CD163等受体共同作用的结果。sTWEAK/Fn14配体受体轴可能参与了动脉粥样硬化斑块进展的各个过程：调节内皮细胞的激活、促进内膜增厚、募集炎症细胞、促进斑块的不稳定以及此后的血栓形成等。

综上所述，sTWEAK在PD及HD患者中表达下降，且与CRP、WBC等炎症介质及IMT、斑块阳性率有关，是亚临床型动脉硬化的预测因子。血清sTWEAK水平升高可能是HD患者炎症状态及动脉粥样硬化的预测指标。sTWEAK可作为治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的新靶点，但仍需进一步研究。