中国创新药物研发政策与趋势

文／邵蓉 赵丹 蒋蓉

2017年，中国加入人用药品注册技术要求国际协调会（ICH），标志着中国新药研发逐步走向国际舞台；2017年，各类医药政策密集发布，是我国医药行业发展史上极不平凡的一年；2017年，两办创新意见的出台，为我国创新药物研发开创了新天地。据不完全统计，2017年由国务院、卫计委、食药监、人社部、发改委、工信部等部门参与发布的医药政策文件共计400余份，远超往年。文件内容涉及临床试验管理、新药审评审批改革、知识产权保护等方面，为促进创新药物研发和产业结构调整，以及满足公众临床用药需求起到了重要的推动作用。

对创新药物研发而言，2017年10月8日中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（以下简称《创新意见》），为我国良好的新药研发政策环境又增添了浓墨重彩的一笔。以《创新意见》为核心的新药研发政策引起业界高度关注，不仅对创新主体起到极大的鼓舞作用，对我国新药研发与国际接轨也将起到非常关键的作用。

创新药物临床试验管理

1.政策改革

我国在改革临床试验管理方面进步巨大。第一，将临床试验机构资格认定制改为备案管理制，解决了临床资源不足的矛盾；第二，临床试验申请由审批制改为默认许可制，保障了注册申请人的权益；第三，放开对境外临床试验数据的接受程度，加快了新药在我国的上市进程。随着有关临床试验管理改革具体配套措施的陆续出台，我国临床试验管理必将不断完善，为创新药研发助力，使更多质量高、疗效优的新药好药尽早在我国上市，以满足公众日益增长的健康需求。（见表1）

表1 临床试验管理改革前后对比

试验机构实行备案管理制。临床试验机构原来实行资格认定制改为备案管理制，即具备临床试验条件的机构在食品药品监管部门指定网站登记备案后，均可接受申请人委托开展临床试验。临床试验机构由资格认定制改为备案管理制，直面临床研究资源不足的根本矛盾，让更多的医疗机构能够参与到新药的研发和推广中，极大拓展了临床试验资源。取消对临床试验机构资格认定制度，并不意味着机构可以不遵守GCP（药品临床试验管理规范），而是机构应当将GCP理念融入日常行为中，变成一种自律和习惯，监管部门对临床研究过程的合规性监督检查的力度和频次都会更大，申办者也负有对机构和研究者的选择以及督促的责任。

临床试验申请默示许可制。《创新意见》明确了在我国建立完善申请人与审评机构的沟通交流机制，在充分沟通、交流的基础上，在受理临床试验申请后一定期限内，食品药品监管部门未给出否定或质疑意见即视为同意，注册申请人即可按照提交的方案开展临床试验，给审评机构加压，给注册申请人权益保障。

有条件接受境外临床数据。接受境外临床试验数据是国际惯例，其目的是减少重复试验，降低研发成本，提高上市效率。此次《创新意见》我国也做出了相应的转变：申请人在境外取得的临床试验数据，符合中国药品医疗器械注册相关要求的，经现场检查后可用于在中国申报注册申请；境外企业在中国进行的国际多中心药物临床试验，符合中国药品注册相关要求的，完成国际多中心临床试验后可以直接提出上市申请；在中国首次申请上市的药品医疗器械，申请人应提供不存在种族差异的临床试验数据。当然并不是所有境外临床数据都是高质量的，我们不能简单奉行“拿来主义”。临床试验数据科学性和真实性事关公众切身利益，应加提升临床研究的水平和质量，严加对数据造假的查处，最大程度运用“资格罚”，并通过适当途径予以公示。

此外，2017年“两高两院”出台司法解释，明确对药品注册审批过程中的数据造假行为追究刑事责任，严厉打击临床试验数据造假行为，保障临床试验数据的真实性和可靠性，提高临床试验质量。

2.趋势与展望

临床研究水平不断提升。临床试验机构实行备案管理制，使临床研究人员将更多的精力投入到临床试验的合理设计、数据质量监督等核心问题上，有利于提高我国临床研究水平；接受境外临床试验数据可以使境外企业和科研机构在我国同步开展新药临床试验，带动国内科研机构临床研究水平提升。因此，随着有关临床试验管理改革具体配套措施的陆续出台，我国临床研究水平将不断得到提升。

临床试验质量进一步得到保障。“宽进”的临床试验备案管理制必然伴随着“严出”，在实行备案管理的同时，必须通过加强事中事后监管，更加严格的保障临床试验的质量；临床试验数据核查严厉打击了临床试验数据弄虚作假行为，保障了临床试验数据的真实性，临床试验质量得到进一步保障。

创新药物注册审评审批

1.政策改革

为加快创新药物在我国的上市进程，我国在改革创新药物审评审批方面做了诸多努力，《创新意见》中更是明确提出了附条件审批等加快审评审批的方式，同时提出尽快在全国推行药品上市许可持有人制度，意味着该制度试点的提前结束，将进一步加快药品的上市进程。此外，原辅料与药包材关联性审批为形成以药品本身为核心的质量管理体系奠定了基础。（见表2）

加快审评审批。2015年以来，为加快审评审批、满足临床用药需求，在原有药品注册特殊审批通道的基础上，逐步建立具有临床价值的新药、临床急需的仿制药的优先审评审批制度。两年多来，先后将未在境内外上市的创新药、转移到中国境内的创新药、列入重大专项的新药、防治艾滋病等重大疾病的新药等纳入优先审评通道以鼓励满足临床需求的创新药物研发。另一方面，将首仿药、仿制药一致性评价等也给予优先审评，从而鼓励有价值、高质量的仿制药研发，引导产业健康发展。

同时，《创新意见》中首次提出将在我国建立治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病、公共卫生急需药物、或境外已经上市的罕见病药物的附条件审批制度，成为与优先审评、特殊审批并行的第三种加快审评形式。通过明确申请人上市后风险管理和研究义务、为临床患者提供早期用药的可能性，也为临床急需药物的研发和快速上市提供新的途径。

上市许可持有人试点不断推进。药品上市许可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度在十个省份试点。MAH制度改变了我国药品上市许可与生产许可合并管理的模式，放开了药品上市许可申请人仅药品生产企业的主体限制，试点地区允许科研机构和科研人员申请和持有药品。在前些年大量的“海归”人员在全国各生物或创新园区从事研发，其研发成果逐步接近产业化之际，推行药品上市许可持有人制度试点，毫无疑问，解决了“海归”科学家们或者投资办药企才能持有品种或者只能转让技术于他人的“困惑”，“海归”科学家们通过合同，借助于现有的药品生产资源来满足生产需要，将新药快速推向市场，即造福患者，也获得投资回报，这无疑对调动科研机构和科研人员创新积极性有正向激励作用，同时也有利于产业结构调整和资源优化配置，抑制低水平重复投资和建设。

表2 创新药物注册审评审批改革前后对比

表3 创新药物知识产权保护改革前后对比

据调查，自2016年上市许可持有人试点开始至2017年12月，各试点省市共受理试点品种各类申请共计561件。在此制度下，专业化、社会化分工协作会加剧，一些制药企业会转化为单纯的药品加工企业，通过合同为MAH代工，这些企业可以在纷繁变化的政策环境中，不受市场格局变化、采购政策变化、医保支付政策的变化等的影响，保持平静的心态，专心专业做好药品生产质量，毫无疑问这将有利于药品质量提升和保障。

原辅料与药包材关联性审批。以往对原料药、药用辅料和包装材料进行单独的审评审批，发放原料药批准文号，改为在审批药品注册申请时一并审评审批，即实行关联性审批，不再单独核发批准证明文件。其主要目的是，在审评中结合药品本身特性，对原辅料、药包材进行一并审评，实现以药品本身为核心的原辅料质量管理体系，要求上市许可持有人建立严格的供应商管理与责任追溯机制，促进监管理念从分段式监管向以持有人担全责、以产品为主线的全生命周期监管转变。

2.趋势与展望

加快创新药物上市进程。长期以来，创新药物注册审评审批时间较长、注册申请积压等成为阻碍我国创新药物进入市场、满足临床需求的重要因素。特殊审评制度的建立、关联性审批等审评审批程序的简化以及审评审批质量控制体系的健全，将极大加快创新药物的上市进程，更好的满足临床需求。

吸引更多的创新药物在中国上市。良好的审评审批政策环境是吸引创新药物上市的有利条件，例如，在2001～2010年这十年间，全球总共上市新药311个，其中有154个是在美国首发上市的，而选择在在美国首发上市的154个创新药中，近三分之一的创新药的研发主体并非美国本土制药企业，这与美国良好的审评审批政策密切相关。因此，随着我国药品审评审批制度不断完善，或将吸引更多的全球新药品选择在我国首发上市。

创新药物知识产权保护

1.政策改革

为激发创新积极性，促进创新药物发展，《创新意见》明确尝试建立我国的专利期补偿制度、数据保护制度等组合配套制度。延长专利保护期意味着药品的市场独占期（效益期）大大增长，投资回报率将显著提高；数据保护制度的明确，将进一步激发创新积极性。（见表3）

专利期补偿制度。《创新意见》首次以正式文件的方式提出药品专利期限补偿制度试点，旨在有条件地延长原研药基于专利独占权的回报期，从另一个层面上激励新药研发。未来，将进一步明确专利期限补偿的具体规定如何落地，创新药企业和仿制药企业都应密切关注相关法律动态，及时调整企业发展战略。诚然，目前情形下在我国建立专利链接和专利期补偿制度，业内有不同观点和呼声，难免有担忧和反对声。之所以如此，是因为原研产品的“超国民待遇问题”和对本土创新能力的不信赖。事实上，在对专利期进行补偿时，一定基于实施了专利链接制度的前提下，也一定要通过制度的实施在我国形成真正的专利悬崖。

数据保护制度。一直以来我国对创新药物试验数据保护的力度相比于发达国家总体趋弱，以往只是在《药品管理法实施条例》中有所提及，无具体操作内容，此次《创新意见》首次在保护范围、时间、条件等方面做出了突破。改革意见将试验数据保护的对象范围从原来仅有的“含有新型化学成分的药品”扩展到“创新药、罕见病用药、儿童专用药、创新治疗用生物制品以及挑战专利成功药品”等具体药品品种，其主要目的在于希望通过数据保护期的延长激励罕见病用药、儿童专用药、治疗用生物制品等的创新研发，促进临床可及性。

2.趋势与展望

进一步激发创新积极性。专利期限的延长意味着药品市场回报期限的延长，这一措施将极大激发医药企业创新的积极性。众所周知，专利期限补偿制度在美、欧、日等发达国家实施以后，对医药企业的创新积极性起到很好的激励作用。未来，我国的专利期限补偿制度试点可能会参考美、欧、日等的相应制度进行设计，可能在具体的时间、计算方法以及补偿的专利对象等更细层面上有所不同。

更好地满足临床用药需求。数据保护制度的实施，可以更好地保护创新药物的知识产权，防止其他医药企业通过“搭便车”的方式使创新企业的利益受损，因此，这一保障措施将对部分临床急需药品的创新研发起到重要的激励作用，能够更好的满足临床需求，同时进一步推动中国医药产业的发展。

2017年是医药行业发展史上具有里程碑意义的一年，尤其是《创新意见》的出台，预示着我国新药研发将进入快速发展的崭新时代。但是相关配套政策的协同和实施，如新药研发的专项基金、融资政策、风险投资政策、市场准入政策（采购、支付）、市场流通政策、知识产权政策、税收政策等，尤其是政策的生态环境的构建，将会起到至关重要的作用。相信未来我国还将以更开放的姿态去拥抱创新，在提升本土创新能力与水平的同时，吸引国际创新成果落地国内，进一步提高患者用药临床可及性，保障公众用药需求。