肥胖、胰岛素抵抗对男性精液质量的影响*

马 婧 韩瑞钰 梅雪昂 齐亚楠 刘文娇 马娇英 王树松,,**

1. 河北省计划生育科学技术研究院，国家卫计委计划生育与优生重点实验室（河北石家庄 050071）;2.河北医科大学研究生学院; 3. 河北师范大学化学与材料科学学院

不孕不育是影响人类生活和健康的第三大疾病之一，男性不育症占所有不孕不育症病例的50%[1,2]。有研究发现，在美国等发达国家，男性精子数量每年以1.5%的速度减少[3]。目前，肥胖对男性不育的影响越来越受重视。研究表明，肥胖可导致糖代谢异常并发生胰岛素抵抗，与糖尿病、血脂异常、心血管疾病、促炎症状态等许多慢性状态密切相关，这些状态都与男性不育有联系[4]。同时胰岛素抵抗参与勃起功能障碍，可进一步影响男性不育症和性腺机能减退，甚至前列腺癌[5]。体质量增加导致激素改变，睾酮增加可能增加患者发生生殖系统疾病的风险[6-8]。而最近研究发现，胰岛素抵抗和雄激素之间的关系密切，男性胰岛素抵抗和睾丸分泌睾酮能力下降有关[9]。目前关于肥胖对男性不育影响的研究越来越多，且肥胖患者往往容易合并糖代谢异常，但其机制并不十分清楚，未见大量关于肥胖是否通过引起胰岛素抵抗而对男性生育能力影响的报道。因此，在本研究拟通过对精液分析和胰岛素抵抗评估肥胖、胰岛素抵抗对男性生殖系统的可能影响。

资料与方法

一、一般资料

2016年9月至 2017年2月在河北生殖医学中心就诊的男性83例，年龄 21～39岁，平均 （27.59±3.49）岁。排除腮腺炎史，性功能障碍史，遗传病家族史，中度或重度精索静脉曲张，外生殖器异常，无精子症。本研究经河北省生殖医学中心伦理委员会批准。

二、分组

根据“中华人民共和国卫生行业标准-成人体质量测定”（标准号WS/T 428-2013）分组，体质量指数（BMI）＜24kg/m2为正常体质量组（28例）；24kg/m2≤BMI＜28kg/m2为超体质量组（28例）；BMI≥28kg/m2为肥胖组（27例）。BMI计算公式：BMI=体质量/身高2（kg/m2）。根据胰岛素抵抗指数采用三分位法将研究对象分为：Q1组（n=28）、Q2组（n=28）和Q3（n=27）3组。

三、血液与精液的采集处理与测定

1. 精液常规检测：严格按照WHO第5版要求操作，禁欲2～7d，通过手淫法获取精液留存于无菌取精杯中，液化30min，通过CASA系统进行精液分析，记录精液量、精子浓度、精子总数及前向运动精子百分率。1 610×g，离心10min后分离精浆，分装后冻存待测。

2. 糖代谢指标测定：所有患者均过夜禁食 10～12 h后，次日清晨 8 点采集空腹血，测定 空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）。用稳态模型评价胰岛素抵抗，胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=空腹血糖水平（FPG，mmol/L）×空腹胰岛素水平（FINS，mIU/L）/22.5。正常个体的 HOMA-IR 为小于1，HOMA-IR指数高于1为胰岛素抵抗异常。

四、统计方法

统计分析采用SPSS 22.0软件, 数值以均值±标准差表示。多组间采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验。相关性分析采用Pearson相关分析，Logistic回归模型分析因素的交互作用，计算交互指数（S）、归因比（AP）、超相对危险比（RERI），交互作用采用相加模型分析。以 P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、研究对象一般情况比较

研究对象8 3例，年龄2 1～3 9岁，平均（27.59±3.49）岁；身高165～183cm，平均（172.63±3.96）cm；体质量51～115kg，平均（77.66±15.42）kg；BMI 18.51～38.87kg/m2，平均（25.99±4.72）kg/m2。根据研究对象的BMI值，将研究对象分为3组，正常对照组27例，超质量组28例，肥胖组28例。各组间BMI具有显著差异（P＜0.05），各组年龄、身高之间无统计学差异（P＞0.05）。

各组之间比较，发现与正常组比较，超质量组和肥胖组FINS、HOMA-IR均显著增加，差异有统计学意义（P＜0.05）。FPG组间无显著差异（P＞0.05），见表1。

二、肥胖对精液质量的影响

根据BMI分为3组，BMI＜24kg/m2为正常体重组（28例），24kg/m2≤BMI＜28kg/m2为超质量组（28例），BMI≥28kg/m2为肥胖组（27例）。与对照组比较，超质量组前向运动精子百分率和肥胖组精液量、精子总数和前向运动精子百分率（%）均显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；精子总数各组间无统计学差异（P＞0.05），见表2。

三、胰岛素抵抗对精液质量的影响

根据胰岛素抵抗指数水平，采用三分位分组法将研究对象分为3组。结果显示，随着胰岛素抵抗指数的增加，前向运动精子百分率呈现降低的趋势，且差异有统计学意义（P＜0.05）；精液量和精子浓度、精子总数无明显差异（P＞0.05）。通过组间比较发现，Q1、Q2组与Q3组相比，前向运动精子百分率有统计学意义（P＜0.05），Q1和Q2两组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表1 研究对象一般情况比较

表2 肥胖对精液质量的影响（±s）

表2 肥胖对精液质量的影响（±s）

注：与正常组比较, *为P＜0.05

正常组(n=27)超质量组(n=28)肥胖组(n=28)精液量(mL) 3.23±0.86 3.04±1.06 2.58±0.77*精子密度(×106/mL) 62.19±36.55 57.07±31.24 45.25±25.54精子总数(×106) 191.35±103 165.1±88.43 121.55±88.08*前向运动精子百分率(%)52.88±15.58 45.13±17.56*38.97±16.52*

表3 胰岛素抵抗对精液质量的影响（±s）

表3 胰岛素抵抗对精液质量的影响（±s）

HOMA-IR三分位 F P Q1(0.36-0.55) Q2(0.56-0.80) Q3(0.80-1.97)精液量(mL) 3.13±1.00 2.93±0.91 2.79±0.90 0.895 0.413精子浓度(×106/mL) 55.78±31.18 56.23±30.60 52.28±34.45 0.126 0.882精子总数(×106) 169.19±102.20 164.49±97.00 143.54±92.11 0.548 0.580前向运动精子百分率 (%) 51.04±15.10 48.04±16.24 37.84±18.23 4.183 0.011

四、肥胖、胰岛素抵抗与精液参数相关性分析

相关性分析发现，BMI与精液量、精子总数、前向运动精子百分率呈显著负相关（r = -0.293、r = -0.238、r= -0.268，P＜0.05）；胰岛素抵抗指数与精液量、前向运动精子百分率（r = -0.23，P＜0.05；r = -0.284，P＜0.05）呈显著负相关；与精子浓度、精子总数之间无相关性（P＞0.05），见图1。

五、肥胖与胰岛素抵抗对精液质量的交互作用

根据WHO第五版，将精液量≥1.5mL、精子浓度≥15×106/mL、精子总数≥39×106且前向运动精子百分率（PR%）≥32%为精液正常。其中一项或多项低于以上标准为精液异常。根据胰岛素抵抗指数分为两组，HOMA-IR≤1为正常组，HOMA-IR指数＞1为胰岛素抵抗异常。

单因素Logistic回归分析显示，有超质量或肥胖及胰岛素抵抗的精液质量异常风险为正常者的2.333倍，超质量或肥胖合并胰岛素抵抗同时存在的S为3.02，RERI为0.89 ，AP为38.15%。在控制了年龄、超质量或肥胖、胰岛素抵抗等混杂因素后，多因素Logistic回归分析显示，有超质量或肥胖合并胰岛素抵抗的患者精液质量异常风险为正常者的4.889倍，超质量或肥胖与胰岛素抵抗同时存在的S为1.75，RERI为1.662，AP为33.99%，见表4。

图1 肥胖、胰岛素抵抗与精液参数相关性分析

表4 肥胖与胰岛素抵抗对精液参数的交互作用

讨 论

近20余年来，随着生活方式、饮食习惯的改变，超质量和肥胖人群不断增加，中国人的超质量率和肥胖率均不断上升。超质量率从13%上升到30%，肥胖率从3%上升到12%。肥胖可引引发男性勃起功能障碍，例如血管内皮功能障碍、迟发性性腺功能减退症等。同时肥胖可导致机体出现一定程度的胰岛素抵抗，使胰岛素分泌异常。胰岛素抵抗是指胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的生物效应下降，导致代偿性分泌过多的胰岛素，胰岛素抵抗除了与基因突变导致的胰岛素活性降低、信号传导障碍等遗传因素有关，还与高脂饮食、不良生活方式等环境因素密切相关[10]。肥胖患者体内脂代谢紊乱，内分泌功能紊乱，使脂肪组织中胰岛素受体数量减少，导致胰岛素分泌量降低，影响生命健康。同时肥胖男性体内的脂肪组织增多，产生更多的游离脂肪酸、细胞因子、炎症物质，这些均与胰岛素抵抗密切相关。本研究发现与正常组比较，超质量组和肥胖组FINS、HOMA-IR均显著增加，差异有统计学意义。

肥胖被认为与男性不育有关，随着全球男性生殖功能的恶化，越来越多的人意识到男性肥胖会降低精子的质量[11,12]。目前临床主要通过检测精子浓度、总数、精液量、精子活力和精子形态等常规指标来反映男性生育力。有研究表明，肥胖对精液质量有负面影响。Teerds等[13]和Du Plessis等[14]发现随着体质量指数的增加，精子的物理和分子结构发生不同程度的改变，从而影响精液参数。马智等[15]等发现肥胖患者精子数量减少程度、活力与BMI和腰围均呈负相关。肥胖对男性精液质量存在一定影响，且影响程度与肥胖程度之间密切相关。Engin-Ustun等[16]和Ramaraju等[17]发现体质量指数升高、影响精液体积，浓度和运动性。Guo等[18]对BMI和包含精子总数、精液浓度、精液量和精子活力（总体和进行性）的精子参数进行了系统回顾和Meta分析发现，BMI每增加5个单位，精子总数、精子浓度和精液量的标准化加权平均差异（SMD）分别比正常体质量下降2.4%、1.3%和2.0%。世界卫生组织的肥胖标准是以西方白种人的研究为基础制定的，但是国内与西方人饮食结构、身材体型等不同，国际标准并不完全适合中国国情，中国肥胖问题工作组织（WGOC）根据我国人群大规模的调查数据，于2003年提出了中国成年人判断超质量和肥胖程度的界值，建议 BMI≥24 为超质量、BMI≥28 为肥胖。中国卫生部于2010 年将WGOC 所推荐的标准确定为国家标准。因此本研究采用国家标准进行研究。结果显示，超质量组精子前向运动百分率和肥胖组精液量、精子总数和前向运动精子百分率（%）均较正常对照组显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。BMI与精液量、精子总数、前向运动精子百分率呈显著负相关。这个观察结果与目前许多的报道相似[19]。

胰岛素抵抗是指胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的生物效应下降，导致代偿性分泌过多的胰岛素。Verit等[20]发现胰岛素抵抗稳态模型评估与精液体积、精子总数、运动性和形态学之间均无显著相关性。胡敏[21]和姚佳沛[22]等发现胰岛素抵抗增加，可以导致前向运动精子数降低，影响精液质量。而本研究发现随着胰岛素抵抗指数的增加，前向运动精子百分率呈现降低的趋势，差异有统计学意义（P＜0.05），且前向运动精子数与 HOMA-IR 呈负相关。精液量和精子浓度、精子总数无明显差异（P＞0.05），且胰岛素抵抗指数与精液量、前向运动精子百分率呈显著负相关。

肥胖可引起机体多种激素水平改变，包括性激素结合蛋白、促性腺激素、睾酮、雌二醇和抑制素B等。其中睾酮降低可通过下丘脑-垂体-性腺轴影响精子发生、发展障碍，最终影响生殖功能[23,24]。Pitteloud等发现胰岛素抵抗的增加会导致睾丸间质睾酮的降低[25]。Calderón等[26]证实：胰岛素抵抗和BMI和体质量过高引起的低射精量均与低循环睾酮相关。肥胖患者体内脂肪堆积，内分泌紊乱睾酮降低，分泌大量细胞因子和炎症因子，引起机体炎症反应，导致机体胰岛素敏感性下降，从而诱发胰岛素抵抗[27,28]。由此可见，肥胖和胰岛素抵抗均可影响内分泌功能，进而造成精液质量下降。单因素Logistic回归分析显示，超质量或肥胖的的精液质量异常风险是正常男性的1.44倍，超质量或肥胖合并胰岛素抵抗的风险是正常男性的2.333倍，大于超质量或肥胖单独存在时的风险。在控制了年龄、超质量或肥胖、胰岛素抵抗等混杂因素后，多因素Logistic回归分析显示，超质量或肥胖的精液质量异常风险为正常男性的3.227倍，超质量或肥胖合并胰岛素抵抗的异常风险为正常男性的4.889倍，大于超质量或肥胖单独存在时的风险。由于单独胰岛素抵抗组样本仅2例，其单独因素的OR存在较大误差，因此忽略。以上结果均提示超质量或肥胖是精液异常的独立影响因素，而且胰岛素抵抗对超质量或肥胖男性的精液质量有正向相加交互作用，两者同时存在时精液异常风险高于单独超质量或肥胖者。

综上所述，本研究样本量较少，一些样本分组不均匀，还需大样本支持。肥胖可使男性精液质量降低、糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗程度增加。我们发现胰岛素抵抗与超质量或肥胖对精液质量异常的发生概率存在相加交互作用，两种因素同时存在可增加精液异常的风险。此项结果为临床治疗肥胖不育男性提供理论支持，但其具体机制通路还需要进一步研究。