祛毒护肠汤灌肠辅助西药治疗HBV相关慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症疗效观察

谭峥嵘 徐勇军 张 清 蔡 露 陈 波

（湖北省宜昌市第二人民医院，三峡大学第二人民医院，湖北 宜昌 443000）

肠源性内毒素是乙型肝炎病毒（HBV）相关慢加急性肝衰竭发病基础及重要表现。已有研究显示，内毒素血症可导致肝功能损伤加重，诱导肝门脉高压及能量代谢障碍，最终形成恶性循环［1］；其中肝衰竭患者肠屏障功能下降及细菌内毒素移位被认为是诱发肠源性内毒素血症发生的关键原因［2］。目前对于HBV相关慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症治疗并无特效治疗手段，相关指南推荐采用多种对症支持干预以控制病情进展和肝功能损伤加重，但总体临床疗效欠佳［3］。近年来多项中医药研究显示，中药方剂灌肠辅助用于HBV相关慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症较西医单用在保护肝脏功能和改善临床预后方面具有一定优势［4］。本文旨在观察祛毒护肠汤灌肠辅助西药治疗HBV相关慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症疗效，为中西医结合标准疗法制定提供更多循证依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 1）纳入标准：符合《肝功能衰竭诊治指南（2012年版）》西医诊断标准［5］；符合中医瘀毒内蕴证辨证诊断标准［6］；PTA≤40%；血浆内毒素＞0.3 U/mL；年龄≤65岁；方案经伦理委员会批准，且患者及家属知情同意。2）排除标准：失代偿性腹水者；肝性脑病者；其他原因导致慢加急性肝衰竭者；其他重要脏器功能障碍者；血液系统疾病者；精神系统疾病者；妊娠及哺乳期患者。

1.2 临床资料 选取2015年8月至2018年3月笔者所在医院收治HBV相关慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症患者共84例，按随机数字表法分为对照组与观察组各42例。对照组男性25例，女性17例；平均年龄（44.58±6.72）岁；乙型病毒性肝炎平均病程（11.87±4.30）年；根据疾病分期早期者20例，中期者18例，晚期者4例。观察组男性27例，女性15例；平均年龄（44.63±6.74）岁；乙型病毒性肝炎平均病程 （11.80±4.27）年；根据疾病分期早期者22例，中期者17例，晚期者3例。两组年龄、性别、病程等临床资料比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。

1.3 治疗方法 对照组患者给予西药单用治疗，依据《肝功能衰竭诊治指南（2012 版）》［5］采用静卧休息、维持内环境稳定、营养支持、还原型谷胱甘肽静滴、乳果糖及益生菌口服等。观察组患者则在此基础上加用祛毒护肠汤辅助治疗，组方：蒲公英30 g，茯苓20 g，大黄20 g，黄芩 15 g，赤芍 15 g，薏苡仁 15 g，甘草 8 g。药材加水400 mL煎至150 mL并降温至37℃左右行直肠滴注，滴注速度为100滴/min，每日2次；滴注时患者摆放左侧卧位，排空大便后置入灌肠管，深度10～12 cm，保留药液60 min。两组疗程均为28 d。

1.4 观察指标 随访记录28 d内死亡例数，计算百分比；中医证候评分［7］包括身目黄染、食欲不振、脘闷腹胀、恶心嗳气、口干口苦及倦怠乏力，每项总分6分，分值越高提示相关症状越严重；肝功能指标包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（GOT）及总胆红素（TBil），炎性细胞因子指标包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8），检测仪器均采用瑞士罗氏Cobas C300型全自动生化分析仪；肠黏膜通透性指标包括D-乳酸、二胺氧化酶（DAO）及尿L/M，其中D-乳酸和DAO检测采用免疫比浊法，尿L/M检测采用液相色谱法。

1.5 疗效标准 依据 《消化内科中西医结合诊疗手册》［7］拟定。显效：中医证候评分减分率≥75%，腹水消失，且无肝性脑病。有效：中医证候评分减分率≥50%，且<75%，腹水及肝性脑病均分级减轻。无效：未达上述标准。

1.6 统计学处理 应用SPSS22.0统计软件。计量资料以（±s）表示，采用t检验。计数资料以例数和百分率表示，采用χ2检验。等级资料采用秩和检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组近期疗效比较 见表1。观察组近期疗效总有效率高于对照组（P＜0.05）。

表1 两组近期疗效比较（n）

2.2 两组治疗前后中医证候评分比较 见表2。两组治疗前中医证候评分比较，差别不大（P>0.05）。经治疗28 d后，两组中医证候评分较治疗前均降低（均P＜0.05），且观察组中医证候评分均低于对照组 （均P＜0.05）。

表2 两组治疗前后中医证候评分比较（分，±s）

表2 两组治疗前后中医证候评分比较（分，±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后28 d比较，△P＜0.05。下同

组别 时间身目黄染 食欲不振 脘闷腹胀恶心嗳气口干口苦 倦怠乏力观察组 治疗前（n＝4 2）治疗后 2 8 d对照组 治疗前4.4 8±1.0 2 4.3 0±0.9 1 4.2 5±0.9 5 1.1 2±0.2 7*△ 1.0 0±0.2 0*△ 1.1 6±0.1 8*△4.5 4±1.0 5 4.4 7±0.9 4 4.4 0±0.9 8 4.0 6±0.8 2 1.0 5±0.2 0*△4.1 2±0.8 4 4.0 9±0.8 3 4.1 8±0.8 5 1.1 0±0.1 9*△ 1.1 7±0.1 8*△4.2 0±0.8 7 4.2 6±0.8 1（n＝4 2）治疗后 2 8 d 1.9 1±0.5 6*1.6 6±0.3 9*1.7 8±0.3 6*1.7 6±0.3 8*1.8 1±0.3 6* 1.8 3±0.4 0*

2.3 两组治疗前后肝功能指标水平比较 见表3。经治疗28 d后，两组ALT、AST及TBil水平较治疗前均显著降低（均P＜0.05），且观察组 ALT、AST 及 TBil水平均低于对照组（均P＜0.05）。

2.4 两组治疗前后炎性细胞因子水平比较 见表4。经治疗28 d后，两组炎性细胞因子水平TNF-α、IL-1、IL-6及IL-8水平较治疗前均显著降低 （均P＜0.05），且观察组TNF-α、IL-1、IL-6及IL-8水平均低于对照组（均P＜0.05）。

表3 两组治疗前后肝功能指标水平比较（±s）

表3 两组治疗前后肝功能指标水平比较（±s）

组 别 时 间 T B i l（μ m o l/L）A L T（U/L） A S T（U/L）观察组 治疗前 1 8 4.7 8±2 9.7 6（n＝4 2） 治疗后 2 8 d 3 2.8 7±5.0 6*△对照组 治疗前 1 8 2.2 9±2 8.6 0 1 2 7.9 5±1 5.3 7 2 0 5.7 5±3 9.3 0 3 0.4 2±4.7 7*△ 3 3.8 8±6.1 4*△1 2 9.8 6±1 5.9 4 2 0 2.4 4±3 8.4 8（n＝4 2）治疗后 2 8 d 5 8.2 5±9.8 4*5 5.0 2±7.5 9* 5 9.6 7±1 1.3 0*

表4 两组治疗前后炎性细胞因子水平比较（mmol/L，±s）

表4 两组治疗前后炎性细胞因子水平比较（mmol/L，±s）

组别 时间T N F-α I L-1 I L-6 I L-8观察组 治疗前（n＝4 2）治疗后 2 8 d对照组 治疗前2 6.4 5±5.6 2 9.5 2±1.6 4 2 5.0 5±5.0 6 8 3 2.6 4±1 3 3.9 3 6.1 7±1.0 9*△ 3.5 7±0.7 6*△ 4.4 8±0.9 1*△ 2 7 2.3 1±4 0.4 1*△2 6.2 9±5.5 8 9.4 4±1.6 1 2 4.9 5±5.0 2 8 3 8.9 0±1 3 5.4 7（n＝4 2）治疗后 2 8 d 1 0.5 2±1.8 2*4.7 0±0.9 9* 6.1 3±1.2 3* 3 4 5.7 5±5 7.6 3*

2.5 两组治疗前后肠黏膜通透性指标水平比较 见表5。经治疗28 d后，两组D-乳酸、DAO及尿L/M水平较治疗前均显著降低（均P＜0.05），且观察组D-乳酸、DAO及尿L/M水平均低于对照组（均P＜0.05）。

表5 两组治疗前后肠黏膜通透性指标水平比较（±s）

表5 两组治疗前后肠黏膜通透性指标水平比较（±s）

组别 时间 尿L/M D-乳酸（U/m L） D A O（U/m L）观察组 治疗前 0.7 0±0.1 0（n＝4 2） 治疗后 2 8 d 0.3 0±0.0 5*△对照组 治疗前 0.7 4±0.1 2 0.2 1±0.0 5 6.2 6±1.1 8 0.0 9±0.0 1*△ 4.0 6±0.5 5*△0.2 3±0.0 5 6.2 1±1.1 5（n＝4 2） 治疗后 2 8 d 0.4 8±0.0 7*0.1 4±0.0 3* 4.9 3±0.8 9*

2.6 两组死亡率比较 观察组28 d内死亡率为4.76%（2/42），低于对照组的 19.05%（8/42）（P＜0.05）。

3 讨 论

慢加急性肝衰竭是临床常见肝衰竭类型之一，其中乙肝病毒感染加重是其主要诱发原因［8］。HBV相关慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症患者可见肝实质细胞大量坏死，肝功能显著下降，无法进行有效内毒素代谢而入血导致病情加重；同时入血内毒素还能够进一步刺激多种细胞合成分泌炎性细胞因子，导致恶性循环形成［9］。目前医学界对于HBV相关慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症病情发生发展机制还未完全阐明。目前学界认为患者炎症细胞因子过量释放诱导肠黏膜通透性及屏障功能异常在该病进展过程中发挥着重要作用；因肠黏膜通透性改变导致体内乳果糖吸收量增加，而甘露醇未见明显改变，故尿L/M可用于评价肠黏膜通透性及损伤程度［10］；而D-乳酸主要由肠道固有细菌合成，肠道屏障功能损伤时可刺激细菌大量合成D-乳酸入血［11］；同时肠黏膜细胞脱落还可增加DAO入血及淋巴管量，两者水平亦可用于肠黏膜屏障功能及修复效果的评价［12］。

西医对于HBV相关慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症患者多通过静卧休息、维持内环境稳定、营养支持、还原型谷胱甘肽静滴、乳果糖及益生菌口服等对症干预进行治疗；其中乳果糖属于小肠分解吸收效果较差的双糖，在肠道内可被相关细菌分解，进而与氨和其他氮毒性物质结合排出肠道；同时其还具有促进肠道病原菌排出，保证肠黏膜完整性及降低入血内毒素量等多种作用；但大量临床报道显示，该方案总体病情控制有效率仅为50%～70%，且长时间应用后不良反应严重，还易造成肠道酸碱平衡失调［13］。

中医学认为HBV相关慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症发病根本为脾气亏虚，由此引起运化失常，湿邪蕴停，兼之外感毒邪，内外搏结而发病［14］；同时因外来湿毒内侵与内湿相合加重脾困之证，久之则致肝失疏泄，郁滞乘脾，最终形成恶性循环［15］。故中医治疗该病将健脾祛湿、解毒护肠放在首位；本研究所用祛毒护肠汤组分中，蒲公英解毒散结，茯苓健脾利湿，大黄清肠凉血，黄芩凉血解毒，赤芍清热散瘀，薏苡仁清热祛湿，而甘草则调和诸药以共奏健脾气、祛肠毒及凉血热之功效。现代药理学研究显示，茯苓多糖可有效改善肝实质细胞代谢，降低肠黏膜血管通透性和内毒素吸收量［16］；黄芩能够显著增强肝脏组织对于内毒素灭活效应，拮抗肠道病原菌繁殖［17］；而蒲公英则具有促进肠黏膜修复，抑制炎性细胞因子释放及改善消化道黏膜屏障功能等多种作用［18］。

本研究结果中，观察组近期疗效总有效率90.48%优于对照组的76.19%。观察组28 d内死亡率为4.76%，低于对照组的19.05%。经治疗28 d后，两组中医证候评 分 、ALT、GOT、TBil、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 水 平D-乳酸、DAO及尿L/M水平与治疗前比较，均显著降低；且观察组各指标均低于对照组。结果提示中药灌肠用于HBV相关慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症治疗有助于降低死亡风险，改善肝功能及抑制机体炎症反应水平；祛毒护肠汤灌肠可有效改善肠黏膜通透性及屏障功能，笔者认为这可能是该方案临床疗效更佳的关键机制所在。

综上所述，祛毒护肠汤灌肠辅助西药治疗HBV相关慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症可显著控制病情进展，降低死亡风险，减轻肝脏功能损伤，降低炎性细胞因子释放，并有助于改善肠道黏膜屏障功能。