自噬相关基因在肿瘤发生中的功能及作用机制

蓝振玮 丁磊 崔清华

[摘要]自噬是一种广泛存在于真核细胞中与溶酶体降解细胞组分相关的、进化上高度保守的、多种基因和信号通路共同调控的重要生理、生化过程。生物体依靠自噬维持细胞的自我保护、蛋白代谢和细胞内外环境平衡。近年来，随着对肿瘤研究的不断深入，发现肿瘤的发生、发展与自噬的紊乱密切相关。多种自噬相关基因（ATGs）通过不同的信号调节通路和机制，对肿瘤进行双重调节。本文着重介绍自噬在肿瘤发生、发展中的作用，特别是几种重要的自噬相关基因在肿瘤发展中的功能及分子信号通路。

[关键词]自噬；自噬性细胞死亡；肿瘤；自噬相关基因

[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）11（b）-0024-05

[Abstract] Autophagy is an important physiological and biochemical process widely existing in eukaryotic cells， which is associated with lysosomal degradation of cell components and highly conserved in evolution and regulated by a variety of genes and signaling pathways. Organisms rely on autophagy to maintain cell self-protection， protein metabolism and the balance of intracellular and extracellular environment. In recent years， with the deepening of cancer research， it is found that the occurrence and development of tumors are closely related to the disorder of autophagy. Multiple autophagy-related genes （ATGs） conduct double-regulation for tumors through different signaling pathways and mechanisms. This review focuses on the role of autophagy in tumorigenesis and development， especially the functions and molecular signaling pathways of several important autophagy-related genes in tumorigenesis.

[Key words] Autophagy； Autophagic cell death； Tumor； Autophagy related genes

自噬（autophagy）是細胞依赖溶酶体进行我保护、自我稳定、在进化上高度保守，降解细胞内大分子物质、受损细胞器、错误折叠蛋白和长寿命蛋白，实现大分子成分的循环再利用而维持正常细胞内环境平衡的一个重要的生物学代谢过程[1-2]。自噬对机体的质量控制、维持组织内部稳定和能量供应等生理过程多层面发挥重要的调控作用。处于正常范围的自噬对细胞的生长发育起一定的保护和修复作用，但是过度的自噬可破坏细胞内正常的蛋白质和细胞器，导致不可逆的细胞损伤和死亡，亦可诱发细胞凋亡与坏死。近年来的研究表明，自噬参与恶性肿瘤、神经退行性疾病、组织纤维化、心血管疾病和免疫性疾病等多种疾病的发生和发展。按照细胞内底物被降解的方式和运送到溶酶体腔方式的差异，自噬被分为3种类型：巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）、分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediate autophgy）[3]。因为巨自噬发生的普遍性，在大多数情况下巨自噬就是通常所说的自噬，也是目前研究的最详细的一种自噬形式。巨自噬不仅能降解大分子物质和细胞器来保护细胞，也通过自噬介导细胞发生自噬性细胞死亡，是真核生物细胞内调节降解蛋白、细胞器的主要机制[4]。人类的疾病过程复杂，自噬与肿瘤之间的关系也未能完全明确。在有些肿瘤中，自噬可以抑制肿瘤细胞的生长，激活细胞的程序性死亡。另外，自噬也可以通过多种机制和信号途径对肿瘤的发生、发展进行双向调节，使细胞在应激条件下得以存活，所以自噬对肿瘤的影响并不是单方面的有利或有害，其具体情况要对癌症类型进行区别。自噬相关的多种关键分子被广泛深入研究，发现该过程在酵母和人类中表现出高度的进化保守性。一系列酵母中自噬相关基因的同源物在哺乳动物中被广泛发现，其中几个核心的自噬相关基因在自噬体形成所必需的两个泛素化系统中起作用。本文主要论述自噬与肿瘤发生、发展的关系，并对一些重要的自噬相关基因（autophagy-related-genes，ATGs）进行总结，了解ATGs的功能以及其在肿瘤中的作用。

1自噬在肿瘤发生、发展中的抑制作用

自噬在最初被认为是肿瘤抑制的一种机制，这一说法来源于早期的一些研究，在人前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌中，Beclin-1这一自噬基因有40%～75%缺失[5]。Beclin-1杂合突变的小鼠也倾向于引发肝癌、肺癌以及淋巴癌，除此之外，杂合缺失的Beclin-1会促进肿瘤的发展，但当它高表达时则会抑制肿瘤的发生。在细胞系的研究中发现，癌细胞的自噬标志蛋白微管相关蛋白1轻链3（microtubule associated protein 1 light chain 3，LC3）以及Beclin-1相比于正常表皮细胞是低表达的[6]。另一方面，自噬能够抑制组织细胞从正常状态转化成癌细胞，对于基因组的稳定性以及清除细胞内突变物质而言，一定的自噬应答是有必要的，因为自噬能够阻止癌转化物质的积累。特别是受损细胞器的滞留会导致活性氧的增加而使突变率大大增高，自噬能够清除损伤的线粒体、泛素化氧化还原聚合物，避免毒性活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的过度累积。对于线粒体自噬而言，自噬可以清除由细胞周期异常产生的物质达到稳定基因组的功能。也有研究表明，在一定条件下自噬能促进自体吞噬的细胞死亡，但是自噬性的细胞死亡并不能导致癌细胞的数量大大减少，而且自噬性细胞死亡普遍存在于正常细胞而不仅限于癌细胞，所以自噬导致癌细胞的数量减少也受到一定的限制，目前也无法直接证明自噬相关基因的缺陷是癌症发展的必要条件。

2自噬在肿瘤发生、发展中的促进作用

许多研究表明，相比正常细胞以及组织，癌细胞更加依赖自噬。主要是由于癌细胞的高增殖率常会引起肿瘤微环境的固有缺失、代谢增加、物质合成需求增加，癌细胞为了能在这种不利的环境下生存，需要依靠自噬获取更多的能量，所以，在肿瘤缺氧区域的自噬会被上调。在Ras基因转化的肿瘤细胞中，自噬上调能够促进肿瘤细胞的生存生长，并且在Ras-driven肿瘤中由于自噬缺失，引起线粒体代谢缺失、产生压力敏感性[7]。在肿瘤发生的早期阶段，自噬能够促进恶性肿瘤的发生以及对治疗的耐药性。临床研究表明，抑制自噬可增强化疗药物的抗癌活性，并且在临床的试验中进行了验证，所以传统单一的治疗方案存在一定的缺陷。主要是由于治疗干预引起的缺少血液供给、选择性压力，使癌细胞暴露在缺氧、营养物质缺乏的代谢压力的条件下，为使肿瘤细胞有一个较高的增殖速率，自噬水平快速上调，为细胞提供更多的营养和能量[8]。

3 ATGs在肿瘤发生、发展中的作用

自噬的形成过程是多种基因与相关蛋白参与的过程，特别是自噬相关蛋白在自噬形成过程中起重要的调节作用。

3.1 ATGs-ATG6

ATGs-ATG6位于第17号染色体上由450个氨基酸形成的52KDa的蛋白质，人类中也叫Beclin-1基因，与酵母ATG6是同源物。ATG6能够与B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、磷脂酰肌醇3激酶Ⅲ （phosphoinositide 3-kinase class Ⅲ，PIK3 classⅢ）相互作用参与细胞的自噬以及细胞死亡。研究表明，在肝硬化的多发性胆囊癌发生的早期阶段，Beclin-1的表达增加与胆管癌的发生有关[9]。在白血病细胞中过表达的Becclin-1能显著诱导自噬性细胞死亡[10]。在口腔癌中，Beclin-1过表达导致肿瘤的发展，且与不良预后相关[11]。在肺癌中，Beclin-1高表达与有利的临床病理特征和良好的预后相关，因此Beclin-1可以作为非小细胞肺癌患者预后的潜在指标。高表达的Beclin-1在结直肠癌患者中表现预后不良，抑制Beclin-1表达会使细胞侵袭性减弱[12]。另一方面，有研究表明，Beclin-1低表达也会促进某些癌症的发生。在小鼠中敲除Beclin-1后，自噬过程会受到抑制随之而来的是自发性肿瘤的发生，包括淋巴瘤、肝癌、肺癌[13]。此外，Beclin-1在调节生长因子信号转导中也起作用，且解释了Beclin-1缺失会增强乳腺癌进程的机制[14]。在骨肉瘤的发展进程中，Beclin-1在其增殖过程中起重要作用，当敲除Beclin-1后，能够导致骨肉瘤细胞的生长、侵袭以及转移[15]。Beclin-1还可以延缓细胞周期，通过有丝分裂信号传导增高G1期细胞的比例，导致肿瘤生长受到抑制。当细胞受到辐射损害时，Beclin-1还能调节DNA损伤修复[16]。细胞质Beclin-1表达与癌症类型相特异，如Beclin-1低表达与乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肝细胞癌、胆管癌、胰腺癌、下鼻咽癌、喉癌、食管癌、十二指肠癌、胃癌、淋巴瘤等相关。Beclin-1高表达与鼻咽肿瘤、子宫内膜癌和结肠直肠癌等相关。

3.2 ATGs-ATG8

ATGs-ATG8位于第16号染色体上由117个氨基酸形成14KDa的蛋白质，在高等哺乳动物中存在 GABARAP、GABARAPL1、GABARAPL2、MAP 1LC3A、MAP1LC3B、MAP1LC3B2、MAP1LC3C多个同源蛋白。其中哺乳动物MAP1LC3A（LC3A）和MAP1 LC3B（LC3B）蛋白被广泛研究。它是一個泛素化蛋白，是自噬体膜形成的关键分子成分之一，在哺乳动物自噬中通常用作自噬体形成的标记，也用作自噬活性的度量。从LC3的表达情况可以看出自噬活动的提高能在恶劣的条件下保护肝癌干细胞[17]，且LC3表达与性别、肿瘤大小、肿瘤时期、生存数量有显著的相关性[18]。LC3上调与唾液腺腺样囊性癌（salivary adenoid cystic carcinoma，SACC）的发生、进展相关，表明它们可能是SACC的有用的分子靶标[19]。低水平的LC3Ⅱ在肾透明细胞癌中可以反映肾透明细胞癌的预后不良。在结直肠癌的研究中发现，LC3在癌组织中的表达高于癌旁组织[20]，且自噬相关蛋白LC3A、LC3B在肺癌初期可作为分类、分化、转移的潜在的生物标志物[21]。

3.3 ATGs-ATG5

ATGs-ATG5位于第6号染色体上由275个氨基酸形成32KDa的蛋白质，作为自噬核心蛋白参与自噬双层膜的形成，ATG5通过第130位赖氨酸与ATG12共轭结合，在泛素样缀合系统中作为E1样泛素激活酶起作用。ATG5参与自噬泡形成，氧化损伤后的线粒体质量控制，先天抗病毒免疫应答的负调节，淋巴细胞发育和增殖，抗原呈递，脂肪细胞分化和凋亡等。在肠胃癌中，ATG5的表达丧失可以通过自噬和凋亡在胃肠癌发病中发挥作用。在前列腺癌中，过表达的ATG5可能与自噬相关联[22]。在黑色素瘤中，下调ATG5能够促进黑色素细胞的增殖，ATG5和自噬的状态可以作为诊断区分黑素细胞良性和恶性肿瘤的标记[23]。此外，ATG5的缺失会抑制星形胶质细胞的产生。在多发性硬化症中，ATG5表达增加可能与T细胞促炎能力有关[24]。ATG5异常表达还会使细胞对凋亡刺激包括抗癌药物敏感。因此，ATG5可能是自噬以及凋亡中的一个关键调节基因。

3.4 ATGs-ATG7

ATGs-ATG7位于第3号染色体上由703个氨基酸形成78KDa的蛋白质，ATG7基因编码E1样泛素激活酶，其对于自噬和细胞质至液泡运输是必需的，同时这个蛋白质是过氧化物酶和空泡膜融合所必需的。此外，ATG7还与ATG12/ATG5泛素化级联有联系，与多种功能维持相关联，包括轴突膜贩运，轴突体内平衡，线粒体，脂肪分化和造血干细胞等。在压力以及营养物质缺乏的条件下，它还会出现在P53通路中[25]。在研究ATG7与肿瘤的关系时发现，ATG7的失活会抑制腺瘤性结肠息肉病（adenomatous polyposis coli，APC）Apc+/-小鼠前癌病变的形成而增强抗肿瘤反应，表明上皮内自噬的抑制可能阻止遗传易感患者结肠直肠癌的发展[26]。在膀胱癌中，ATG7在细胞侵袭中发挥作用，所以基于ATG7特异性治疗策略具有一定的发展潜力[27]。ATG7还可以促进脑内血管的生成[28]。此外，ATG7还能与新的凋亡自噬共调节物半胱天冬氨酸蛋白酶9（cysteine containing aspartate 9，caspase-9）调节彼此的活性，在一定程度上调节凋亡过程[29]。

3.5 ATGs-ATG10

ATGs-ATG10位于第5號染色体上由220个氨基酸形成25KDa的E2泛素连接酶，催化ATG5和ATG12相耦联，是参与自噬小体形成的关键因子之一。ATG10下调会促进结直肠癌细胞的转移，提高其迁移和侵袭性，抑制细胞的增殖[30]。当在结直肠癌中观察到淋巴血管浸润以及淋巴结转移时，ATG10表达呈上调趋势并导致其预后较差，这表明ATG10可能是结直肠癌的致癌基因，ATG10可以作为结直肠癌潜在治疗位点之一。在乳腺癌的研究中，致癌基因很少被检查出，但有研究表明ATG10可能是乳腺癌的敏感性基因[31]。在非小细胞肺癌中，ATG10表达量增加会促进癌细胞的增殖、转移，最终导致非小细胞肺癌的低生存率[32]。在胃癌中的临床评估中，发现ATG10与胃癌的组织类型密切相关，低表达的ATG10与淋巴结转移有关[33]。

3.6 ATGs-ATG12

ATGs-ATG12位于第5号染色体上由140个氨基酸形成15KDa的蛋白，也被称为APG12、APG12L、FBR93、HAPG12。在自噬过程中需要ATG12与ATG5通过泛素化共轭体系的共价结合而促进ATG8结合到脂质磷脂酰乙醇胺。此外，ATG12也被认为与凋亡有关。ATG12通过正向激活Bcl-2家族成员（Bcl-2、Mcl-1）参与线粒体凋亡途径。在体外衰老模型中，当线粒体受到损伤时会导致LC3B、ATG5、ATG12上调，这些蛋白上调导致线粒体膜电位提高，增加三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的产生以及抗凋亡作用，而ROS水平会保持不变，氧化蛋白质的表达量则增加[34]。在线粒体融合和线粒体依赖的细胞凋亡中，ATG12具有ATG5的独立功能。此外有研究表明，游离的ATG12是不稳定的，直接被泛素化，引起蛋白酶体抑制调节的凋亡，这也就说明了蛋白酶体抑制剂可能是临床实践中潜在的抗癌剂[35]。

3.7 ATGs-ATG3

ATGs-ATG3位于第3号染色体上由314个氨基酸形成36KDa的蛋白质，该蛋白作为E2酶对LC3脂化过程发挥作用。ATG3由三个结构域构成，一个N端结构域，一个催化结构域，一个C端结构域。其中催化结构域包含一个在自噬体复合物中识别ATG5亚基的一个半胱氨酸残基，C端结构域对自噬体复合物的稳定性起着重要的作用。ATG3编码泛素样结合酶，是自噬泛素化系统的一个组成部分，参与降解，周转和循环真核细胞中细胞质的组成成分。AGT3在决定细胞以及决定生存的自噬调节中发挥关键作用。在凋亡期间，由死亡受体刺激以及半胱天冬氨酸蛋白酶8（cysteine containing aspartate 8，caspase-8）激活引起的ATG3降解会限制自噬的活性而有利于细胞的存活。在SKM-1细胞系中高表达的ATG3会使细胞增殖变慢并同时使细胞死亡进程变快[36]。在胃癌的中，ATG3可以作为胃癌的新型预后生物标志物[33]。此外，对于线粒体的稳态而言，ATG3也发挥着重要作用[37]。

4展望

自噬是大量基因与蛋白参与，并在肿瘤的起始、发展、转移各个过程中发挥重要作用。但是自噬在癌症发生、发展中的具体作用还有待详细阐述，事实上自噬在不同的肿瘤中有不同的作用，其具体情况依赖于肿瘤的发生部位、时期以及微环境等，普遍认为自噬对癌症的发生、发展起双重调节作用，有促进或者抑制作用。在癌症发生的起始阶段，自噬可能具有一定的抑癌作用，但在癌症的晚期阶段，自噬能促进肿瘤的发展。因为高度增殖的癌细胞能通过自噬获得其生长所必须的营养和能量以促进自身的发展。另外，自噬还能够抑制组织损伤、慢性炎症、DNA损伤应答以及基因组的不稳定性，这些能够为癌症的发生提供一定的环境。在有关自噬的研究中，LC3、beclin-1、ATG5等是研究比较多也是研究得比较清楚的基因，本文也选取了这些重要的自噬相关基因在癌症发展中的作用进行总结，表明这些基因在癌症发生、发展中的作用并不是单方面的，这些研究结果有助与了解肿瘤发生、发展的机制，为肿瘤的治疗以及预后的检测提供更多理论指导。

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（收稿日期：2018-05-29 本文編辑：许俊琴）