临床常见血小板减少影响因素的研究进展

李金 吴凯乐

[摘要]血小板减少是临床最常见的引起出血的原因，血小板减少可能由許多不同潜在的疾病引起，多见于血液系统性疾病、药物相关性血小板减少及各种疾病导致的血小板减少，也可见于各种原因导致的假性减少。因此，这种血液学异常的诊断对医师来说可能具有挑战性。正确认识何种原因所引起的血小板减少及其机制，对于临床诊断具有重要意义。本文针对临床常见各种可能性原因引起的血小板减少症及其机制进行综述，以期为临床诊断提供参考。

[关键词]临床；常见；血小板减少；原因；机制

[中图分类号] R558+.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）11（b）-0029-04

[Abstract] Thrombocytopenia is the most common cause of bleeding in clinic. Thrombocytopenia may be caused by many different underlying diseases， and are common in hematological diseases， drug-related thrombocytopenia and thrombocytopenia caused by various diseases， but also can be seen in various causes of pseudo-reduction. Therefore， the diagnosis of this hematological abnormality may be challenging for the physicians. Correct understanding of the causes of thrombocytopenia and its mechanism has an important significance for clinical diagnosis. This article reviews the common thrombocytopenia caused by various common clinical causes and its mechanism， so as to provide reference for clinical diagnosis.

[Key words] Clinic； Common； Thrombocytopenia； Cause； Mechanism

血小板减少是指血液中血小板计数<100×109/L，据相关数据统计[1]，在临床工作中遇到的血小板减少症主要有：血液系统性疾病约占39%，药物性血小板减少症约占18%，肝脾功能亢进约占7%，心脑血管相关疾病约占4%，妊娠约占2%，风湿免疫类疾病约占1%。有相关数据统计，外科ICU患者合并血小板减少约占35%以上，住院期间合并脓毒血症的外科患者血小板减少率为41%～83%[2]。导致血小板减少的假性因素包括血液凝集、EDTA依赖性血小板减少、大血小板的影响以及冷凝集等。目前，研究血小板假性减低及各种原因导致血小板减少的相关性报道较多，故本文针对临床常见血小板减少的原因及可能机制进行综述，以期为检验和临床工作者提供参考。

1临床常见血小板减少症的原因及其机制

1.1血小板假性减少的原因分析

1.1.1 EDTA抗凝剂的影响 目前大多数学者认为血小板表面的抗原和抗体反应，是EDTA修饰了血小板表面某些隐蔽存在的抗原，其与血浆中的自身抗体相结合激活了某些卵磷脂的活性。但是这些物质又能活化血小板蛋白受体，促使血小板发生凝集。EDTA还能够增加血小板表面的电荷，防止血小板的聚集。但在血小板抗体的作用下，减弱了EDTA抗聚集的能力。当出现EDTA依赖性血小板假性降低时，一般可通过血涂片发现血小板聚集在片尾部和边缘部，此时，重新采血后用草酸铵稀释液进行血小板手工计数；或改用其他抗凝剂采血后用仪器测量血小板数量，得出准确值[3]。

1.1.2大血小板的影响 SysmexXE-2100全血细胞分析仪在计算血小板的阈值时，通常情况下，血小板的体积会在2～20 fl，但是在病理的条件下，就会出现很大的差异，如仪器会把小红细胞误认为是血小板，这样就导致血小板的假性减少。血小板的直方图会出现多峰值或者尾部后翘等异常图形。SysmexXE-2100血细胞分析仪用电阻抗原理测定血小板异常时，可以转至网织红通道，利用核酸荧光染色法进行测定[4]。由于血小板中含有一定量的RNA，可以被荧光染色，但是成熟的红细胞却没有含有RNA，因此不能够染色。故荧光的强度可以区分体积小的红细胞、血小板和其他杂质，这样既可以消除红细胞的影响，也可以消除红细胞碎片的影响，可避免遗漏大血小板造成的假性结果。对于一些没有条件的单位，手工推片和计数依旧是最简便的方法。

1.1.3血液凝集 凝集是目前较多临床科室出现血小板减低的最主要原因，几乎每天都能遇到，静脉穿刺不顺、多次穿刺、止血带绑扎时间太久的话，会使血液产生凝块，如果凝块细小到肉眼看不见，就会造成血小板的假性减低，凝集严重时可以直接看到抗凝血中的血块，对于此类标本，可与临床沟通重新抽血或采末梢血均可。

1.1.4冷凝集 在天气较冷的情况下易出现，仪器结果出现红细胞、血小板都很低，但是血红蛋白却是正常的。有研究发现这些都是冷凝集导致[5]。冷凝时，试管内部有很多细砂样颗粒，若将此标本放置在37℃水浴中30 min，随后上机，结果可正常。

1.1.5血小板卫星现象 这种现象主要是EDTA诱导血小板表面的糖蛋白和中性粒细胞的Fc段受体发生黏附、结合，造成假性减低。在显微镜下可看到血小板黏附在白细胞周围，使与中性粒细胞黏附的血小板被计为白细胞。对于这类标本，应用草酸铵稀释液手工计数血小板。

2临床常见的引起血小板减少的药物及其机制

2.1 β-内酰胺类抗生素

2.1.1 青霉素类 据有关文献报道，青霉素类抗生素会造成血小板和白细胞的减少，可能是由于药物可以剂量依赖的产生骨髓抑制。也有文献报道称可能是通过抑制细胞的转肽酶发挥抑制细胞细胞壁的合成。常见的青霉素类抗生素包括（青霉素G、阿莫西林、甲氧西林等）都可以导致相关血液系统不良反应。青霉素类抗生素引起的过敏性休克也能够导致严重的后果[6]。

2.1.2头孢菌素类 以头孢哌酮为例，其引起血小板减少及凝血障碍的机制主要包括以下几个方面：①头孢哌酮结构中有N-甲基硫化四氮唑，在体内代谢要消耗维生素K，干扰维生素K循环，阻碍凝血酶原的合成，扰乱凝血机制而致使出血。②头孢哌酮主要经过胆汁酸排泄，易引起肠道菌群紊乱，影响维生素K的生成和吸收，导致维生素K反应性低凝血酶原血症。③头孢哌酮7位C原子的取代基为-COOH，与二磷酸腺苷受体竞争性集合血小板膜受体，阻碍血小板的聚集。另外该药引起的免疫性血小板减少症，引起急性出血的原因还与该药可作为免疫介导物相关[7-10]。

2.2喹诺酮类

主要有氧氟沙星、左氧氟沙星、培氟沙星、莫西沙星、环丙沙星等。刘雯静等[11]曾报道氟喹诺酮类药物致血小板减少的机制为免疫与骨髓抑制作用。培氟沙星对骨髓巨核系的抑制可能是一种2型变态反应，是由于细胞表面的过敏原（抗菌药物）与相应的抗体结合后，在补体作用下导致血小板的破坏和溶解。对于此种异常情况较为短暂， 停药后即恢复正常。

2.3 氯霉素类药物

临床上由氯霉素引起的药物源性血小板减少症最常见，约占药物源性血液病的4%。此药在临床上多为外用，急性发作时病死率很高。目前已知的氯霉素抗生素包括氯霉素和甲砜霉素，有研究发现，氯霉素引起的血液系统不良反应主要是由于人体线粒体70S亚基与细菌50S亚基结构相似，使骨髓中的铁络合酶活性下降，导致体内的铁无法利用。还有，氯霉素化学结构中的硝基苯环与骨髓的抑制作用也可能有关系[12]。

2.4磺胺类药物

磺胺类药物是早期人工合成的抗菌药物，其作用机制是具有骨髓抑制和免疫性血小板减少。主要表现为磺胺类药物和其代谢产物可以作为抗原，致使机体产生抗血小板的抗体，使血小板遭到破坏，巨核系增生异常，产血小板型巨核细胞减少或消失，导致血小板减少[13-14]。由于磺胺类药物的排泄较慢其他药物慢，停药后的残留药仍然可致血小板减少，所以应该避免滥用药物。

2.5其他

除上述抗菌药物外，其他类型的抗菌药物亦可以导致血液系统的不良反应，但总体发生比例较低，如糖肽类、大环内酯类、氨基糖苷类、喹诺酮类等。

3 临床相关疾病

3.1血液系统疾病

血液系统疾病大多数均伴有不同情况的血细胞减少现象，如白细胞减少、血小板减少等。主要引起血小板减少的常见血液系统疾病有急性白血病、巨幼细胞性贫血、特发性血小板减少性紫癜等。造成贫血的主要机制：①血小板生成减少，如AA等；②骨髓的损伤，如某些肿瘤细胞的侵犯或是浸润骨髓，破坏造血的微环境和干细胞，直接导致血小板减少，如骨髓转移癌等；③血小板生成无效：表现为骨髓巨核细胞增多，血小板更新下降，巨幼有细胞性贫血等；④血小板破坏过多：如血栓性血小板减少性紫癜（TTP）等。

3.2肝病、脾功能亢进

血小板减少症是慢性肝脏疾病常见并发症之一，一般多见于肝硬化。肝硬化导致的血小板减少，主要原因：①病毒性肝炎对骨髓细胞的抑制性作用，骨髓增生不良导致的血小板数目减少；②肝硬化的的获得性血小板储存池病，会使血小板在体内发生释放反应，使血小板发生衰竭，而体积减少，压积减少；③慢性活动性肝炎伴有自身免疫功能紊乱者，血小板的免疫球蛋白增高，致使血小板免疫性破坏增加，从而导致血小板的减少；④肝硬化伴脾大脾亢时，肝脏病理吞噬血小板，可产生某些抑制骨髓造血细胞释放激素，肝脏可产生某些血小板病理性抗体[15]；⑤肝硬化还可能与低水平的EPO相关，使巨核减少了血小板的产生。

3.3妊娠

妊娠合并的血小板减少症是妊娠最常见的并发症之一，发病率可为5%～8%，患者的主要表现为凝血功能障碍，更严重的会造成流产、早产等[16]。发生的原因[17-20]可能为：①妊娠期的妇女生理性的血容量增加；②血液可处于高凝状态；③胎盘在循环过程中增加了血小板的收集和利用；④血液的稀释作用。

3.4风湿免疫性疾病

主要表现血小板减少的疾病有系统性红斑狼疮，据相关报道，其造成血小板减少的发病率为7%～30%，其次是干燥综合征和系统性硬化病等，其发病的主要原因是产生了结缔组织自身抗体介导的造血负调控因子。目前对这一机制的研究主要包括抗血小板抗体、JAK2、抗血小板生成素抗体、血栓性微血管病等[21]。SLE是一种多器官、多系统受累的自身免疫性疾病，血液系统常受累，其中血小板减少是SLE常见的表现之一，也是SLE患者预后的不良因素。

3.5外科感染合并血小板减少

外科感染患者发生血小板减少主要表现在血小板的破坏、生成减少和分布异常。对于一些未合并血液系统而又表现为血小板明显减少者的可能原因是血小板的消耗与破坏增加。创伤以及外科患者手術后使机体发生大量出血，血小板参与血凝块的形成而导致大量消耗，最后使血小板计数减少。DIC、血栓性血小板减少性紫癜都是由于血小板的消耗而引起计数下降[22]。

3.6脓毒血症

脓毒症是指由于感染引起的全身炎症反应综合征，是临床急危重症患者的严重并发症之一。脓毒血症引起血小板的减少可能存在以下机制。①血小板的生成减少：脓毒血症能抑制骨髓中的巨核细胞分裂导致血小板生成减少，此过程主要还受TPO、IL-11调节；②血小板的破坏过多：由于细菌和其代谢的产物、内毒素等因素对血小板造成直接和间接损害，导致血小板减少；③血小板的消耗过多：在各种炎症因子、内毒素等通过通过多种途径促进血小板活化，激活了内源性和外源性凝血途径，促进了血小板的聚集、黏附作用，同时导致机体的抗凝和纤溶作用受到抑制，进一步导致局部和全身微血栓的形成，使血小板被消耗，引起其数量减少[23-25]。

3.7其他

早产儿、血液透析、大量输血等患者的血小板数量也可以减少。

4结语

综合上述各种观点，临床上各种疾病造成的血小板减少如果不能被及时发现，会给临床带来困难，甚至延误诊治，严重的还可引起医疗纠纷，危及患者的生命。因此，及时有效地发现血小板减少的各种原因显得尤为重要。针对血小板减少患者，临床的综合性分析尤为重要，全面了解临床各种可能导致血小板减少的因素及其产生机制，做好实验前、中、后各个阶段的质量控制，既可以让检验工作者更加心中有数，亦可以让临床医生更好地综合判断血小板减少的可能性原因，帮助更快速地分析患者的病情。

[参考文献]

[1]韩燕燕.临床常见血小板减少的原因分析[J].泰山医学院学报，2016，37（12）：1342-1345.

[2]Hui P，Cook DJ，Lim W，et al.The frequency and clinical significance of thrombocytopenia complicating critical illness： a systematicreview[J].Chest，2011，139（2）：271-278.

[3]李文利，皮蕾，張白杜，等.血小板假性减少的原因分析及处理[J].国际检验医学杂志，2016，37（15）：2194-2195.

[4]柳光芬.两种血液分析仪血小板测定结果比较[J].重庆医学，2009，38（16）：2059-2060.

[5]贺宇.由冷凝集素引起的假性血小板减少临床分析[J].中国医药导刊，2013，95（1）：155-156.

[6]Macy E.Penicillin and beta-lactam allergy：epidemiology anddiagnosis[J].Curr Allergy Asthma Rep，2014，14（11）：476.

[7]王宇，丁宁.单用头孢哌酮钠舒巴坦钠致凝血功能异常的临床分析及对策[J].临床和实验医学杂志，2015，14（16）：1397-1399.

[8]赵义.西药药剂头孢哌酮钠舒巴坦钠临床效果及安全性观察[J].临床合理用药杂志，2017，12（23）：23-24.

[9]谭净文.浅析西药药剂头孢哌酮钠舒巴坦钠临床应用效果及不良反应[J].医学信息，2015，28（33）：282-283.

[10]刘春媚.分析西药药剂头孢哌酮钠舒巴坦钠的临床应用效果[J].临床医药文献电子杂志，2015，2（16）：3270-3270.

[11]刘雯静，李训东.药源性血小板减少症的研究概况[J].中国医疗前沿（上半月），2009，4（13）：20-22.

[12]吴昕.临床应用氯霉素的不良反应[J].临床合理用药杂志，2008，1（1）：36-37.

[13]张爱芬，郝敬旺，项林海.磺胺类药物不良反应及应对措施分析[J].临床医学研究与实践，2016，1（20）：20-21.

[14]谢法红，黄智，张浩榆，等.抗菌药物致血液系统不良反应分析[J].药学实践杂志，2017，35（4）：298-300，314.

[15]Lee CM，Leung TK，Wang HJ，et al.Evaluation ofthe effect of partial splenic embolization on plateletvalues for liver cirrhosis patients with thrombocytopenia[J].World J Gastroenterol，2007，13（4）：619.

[16]Xu X，Liang M，Wang J，et al.Clinical features and outcome of pregnancy with SLE-associated thrombocytopenia[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2016，29（5）：789-794.

[17]盛晴，赵扬玉.妊娠相关性血小板减少症[J].中华产科急救电子杂志，2015，4（1）：15-18

[18]孔丽丽，周金华.135例妊娠期血小板减少症临床分析[J].中国保健营养，2015，25（14）：322-323.

[19]陈颖，王立媛，杨帅，等.妊娠合并血小板减少症45例临床分析[J].中国生育健康杂志，2015，26（Z1）：57-58.

[20]肖西峰，姜锋，赵宏喜，等.妊娠合并血小板减少症83例临床分析[J].陕西医学杂志，2015，44（4）：435-436.

[21]程永静，王芳，张春媚，等.干燥综合征血液系统损害与免疫学及各临床指标的相关性分析[J].中国临床保健杂志，2011，14（3）：230-231

[22]Christensen RD，Baer VL，Yaish HM.Thrombocytopenia inlate preterm and term neonates after perinatal asphyxia[J].Transfusion，2015，55（1）：187-196.

[23]彭绵，方伟强，蔡举瑜，等.静脉注射免疫球蛋白辅助治疗脓毒血症相关性血小板减少症的疗效[J].实用医学杂志，2015，31（18）：3072-3074

[24]虞意华，朱逢佳.脓毒症相关血小板减少机制及治疗研究进展[J].临床血液学杂志，2016，29（1）：7-10，15.

[25]李静，安伟伟.危重病患者血小板减少症发病机制及治疗的研究进展[J].医学综述，2018，18（8）：1546-1550.

（收稿日期：2018-05-15 本文编辑：许俊琴）