丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗脑卒中后癫痫的临床探讨

李俊毅

[摘要] 目的 探討丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗脑卒中后癫痫的临床效果。 方法 回顾性分析陕西省铜川市人民医院2014年2月～2017年3月收治的脑卒中后癫痫患者90例的临床资料，依据治疗方式的不同将其分为对照组和观察组，每组45例。对照组给予丙戊酸钠，观察组给予丙戊酸钠联合左乙拉西坦。观察并比较两组患者治疗前后癫痫发作次数、发作持续时间、痫样放电、累及导联数和神经元特异性烯醇化酶（NSE）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-6（IL-6）水平，以及临床疗效、不良反应情况。 结果 两组患者治疗前癫痫发作次数、发作持续时间、痫样放电、累及导联数和NSE、TNF-α、IL-2、IL-6水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后两组患者癫痫发作次数、发作持续时间、痫样放电、累及导联数和NSE、TNF-α、IL-2、IL-6水平均明显低于治疗前（P < 0.05），且观察组均明显低于对照组（P < 0.05）。观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者皮疹、头痛、嗜睡、恶心呕吐、感觉异常等不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。结论 丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗脑卒中后癫痫患者可以改善临床症状，提高临床效果，值得临床推广应用。

[关键词] 丙戊酸钠；左乙拉西坦；脑卒中；癫痫

[中图分类号] R742.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）09（b）-0109-04

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Sodium Valproate combined with Levetiracetam in the treatment of epilepsy after stroke. Methods The clinical data of 90 cases of patients with epilepsy after stroke admitted to Tongchuan People's Hospital from February 2014 to March 2017 was analyzed retrospectively and the patients were divided into control group and observation group by different treatments， with 45 cases in each group. The control group was treated with Sodium Valproate， the observation group was treated with Sodium Valproate combined with Levetiracetam. The seizures number， generalized seizure duration， epileptiform discharges， involved lead number， levels of neuron-specific enolase （NSE）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-2 （IL-2） and interleukin-6 （IL-6）， clinical efficacy and adverse reactions of two groups before and after treatment were observed and compared. Results Before treatment， there were no significant differences in the seizures number， generalized seizure duration， epileptiform discharges， involved lead number， and NSE， TNF-α， IL-2 and IL-6 levels between the two groups （P > 0.05）. After treatment， the seizures number， generalized seizure duration， epileptiform discharges， involved lead number， NSE， TNF-α， IL-2 and IL-6 levels of two groups were lower than those before treatment （P < 0.05）， which of the observation group were significantly lower than those of the contol group （P < 0.05）. The total effective rate of observation group was higher than that of control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. There were no significant differences in the incidence of adverse reactions of rash， headache， drowsiness， nausea and vomiting， paresthesia between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Sodium Valproate combined with Levetiracetam in the treatment of patients with epilepsy after stroke can improve clinical symptoms and clinical effect， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Sodium Valproate； Levetiracetam； Stroke； Epilepsy

脑卒中继发性癫痫属于脑卒中的严重并发症，是常见的神经系统疾病，有资料显示，>60岁的癫痫患者中，脑卒中后癫痫比例较高，约占40%[1-2]。目前脑卒中后癫痫发病机制不是十分明确，可能是脑卒中诱发神经元损伤，进而成为引发癫痫的致痫灶。神经系统受到损伤后，免疫系统多处于活化状态，炎性细胞因子分泌失衡，造成局部神经组织的异常性放电。脑卒中后癫痫可能加重神经功能临床症状和脑组织损伤，进而对患者预后水平造成影响[3-4]。一般对于发病频率较低、临床症状相对较轻的继发性癫痫患者，一旦发病通过短期服用抗癫痫药物，可以不用长期应用药物，但是对于迟发型癫痫则需要长期服药[5-6]。本研究通过对90例脑卒中后癫痫患者进行研究，探讨丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗脑卒中后癫痫的临床效果，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析陕西省铜川市人民医院2014年2月～2017年3月收治的90例脑卒中后癫痫患者的临床资料，依据治疗方式不同将其分为对照组和观察组，每组各45例。对照组中男29例，女16例；年龄57～78岁，平均（67.5±7.8）岁；脑卒中类型：脑梗死37例，脑出血8例；癫痫发作类型：单纯部分发作15例，复杂部分发作18例，全身发作12例。观察组中男31例，女14例；年龄58～79岁，平均（66.6±7.9）岁；脑卒中类型：脑梗死38例，脑出血7例；癫痫发作类型：单纯部分发作17例，复杂部分发作17例，全身发作11例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。纳入标准：①参照《第五届全国脑血管病学术会议简介》[3]诊断标准并结合影像学诊断确诊为脑卒中；②参照国际抗癫痫联盟制定的癫痫综合征诊断标准[6]确诊为癫痫；③具有不同程度的典型癫痫表现。排除标准：①原发性癫痫；②（除脑卒中外）其他继发性癫痫；③合并脑肿瘤、神经功能损伤；④认知功能障碍；⑤药物应用过敏者。本研究经医院医学道德伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

对照组患者口服丙戊酸钠缓释片[赛诺菲（杭州）制药有限公司，生产批号：20130108]，20 mg/（kg·d），分2次服用，连续治疗7 d，临床症状得到控制，可以保持上述剂量治疗，如果臨床症状没有控制好，提高治疗剂量到30 mg/（kg·d），分2次服用。观察组在对照组治疗的基础上给予左乙拉西坦片（浙江京新药业股份有限公司，生产批号：20130506），初始治疗7 d给予0.25 g/次，2次/d，在治疗7 d后增加剂量到0.5 g/d，2次/d。两组患者均连续治疗12个月。

1.3 观察指标及疗效判定标准

1.3.1 两组治疗前后癫痫症状情况 主要包括癫痫发作次数、发作持续时间，发作次数为1年平均发作次数，发作持续时间是1年内平均发作持续时间。

1.3.2 两组治疗前后痫样放电、累及导联数 采用SG2 24EEG-9200数字脑电图仪对患者治疗前后最大痫样放电和累及导联数进行检测。

1.3.3 两组治疗前后神经元特异性烯醇化酶（NSE）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-6（IL-6）水平 治疗前是指患者入院后、用药治疗前测得的结果，治疗后是指患者治疗12个月、出院前测定的结果，其中NSE采用酶联免疫吸附试验检测，采用上海乔羽生物科技有限公司试剂盒，TNF-α、IL-2、IL-6通过双抗体夹心酶联免疫吸附试验检测，采用上海拜力生物科技有限公司试剂盒。

1.3.4 两组患者临床疗效情况 参考Graham等[7]的疗效标准：完全控制，患者在治疗期间没有癫痫发作；显效，患者在治疗过程中临床症状得到有效控制，癫痫发作频率比治疗前减少≥75%；有效，癫痫发作频率比治疗前减少50%～<75%；无效，患者在治疗过程中癫痫发作频率较治疗前减少<50%。总有效=完全控制+显效+有效。

1.3.5 两组患者不良反应情况 主要包括皮疹、头痛、嗜睡、恶心呕吐及感觉异常。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件处理数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以百分率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后癫痫症状比较

两组患者治疗前癫痫发作次数、发作持续时间比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。治疗后两组患者癫痫发作次数、发作持续时间均低于治疗前，且观察组治疗后患者癫痫发作次数、发作持续时间均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后痫样放电、累及导联数比较

两组患者治疗前痫样放电、累及导联数比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。治疗后两组患者痫样放电、累及导联数均低于治疗前，且观察组治疗后痫样放电、累及导联数均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后NSE、TNF-α、IL-2、IL-6水平比较

两组患者治疗前NSE、TNF-α、IL-2、IL-6比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。治疗后两组NSE、TNF-α、IL-2、IL-6均低于治疗前，且观察组治疗后NSE、TNF-α、IL-2、IL-6均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 两组临床疗效比较

观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

2.5 两组不良反应发生情况比较

两组患者皮疹、头痛、嗜睡、恶心呕吐、感觉异常发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表5。

3 讨论

癫痫属于神经内科多发性疾病，其主要特征是脑部神经元高度同步化异常性放电，诱发反复性癫痫发作[8-10]。近年来随着我国社会压力、饮食习惯的变化，脑卒中发病率逐年升高，其中一部分患者伴随着脑卒中后癫痫，其形成机制比较复杂[11-14]。有研究表明，神经元损伤造成细胞膜稳定性下降，促使神经递质、细胞内外离子流出，神经细胞兴奋性明显增高，并且同步放电，诱发癫痫发作，进一步造成脑组织缺血缺氧，神经元细胞坏死，这些病变又会诱发癫痫再一次发作，进而形成一种恶性循环[15-16]。

本研究中对照组给予丙戊酸钠治疗，丙戊酸钠作为抗癫痫药物，可以有效地改善失神发作和全身强直痉挛发作，同时具有很好的抗癫痫作用，尤其是对于全面性癫痫、局灶性癫痫发作和良性中央颞区灶性癫痫发作均有效果[17-20]，其可以有效地降低γ-氨基丁酸水平，促进神经突触间传递，抑制γ-氨基丁酸转氨酶活性，降低神经元异常放电，进而提高临床疗效[21-22]。丙戊酸钠可以影响钙、钠离子通道，降低神经元持续性放电，抑制丘脑皮质环路构成。观察组在对照组的基础上给予左乙拉西坦治疗，左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物，可以对神经元异常放电进行阻止，并且不会对正常神经元活性造成影响。有资料显示，神经突触囊泡SV蛋白亚型SV2A亚基多数处于一种高浓度状态，进而促使细胞膜发生异常性放电，然而左乙拉西坦可以和SV2A亚基结合，从而对神经元异常放电进行抑制，降低癫痫发作频率和癫痫严重程度[23]。左乙拉西坦并不是直接抑制神经递质传递，其可以依赖突触囊泡蛋白2A，提高大脑潜在的认知水平。左乙拉西坦还可以穿透血脑屏障，充分地抑制氨基丁酸转化酶和丁醛酸脱氢酶活性，减少癫痫发作。

本研究结果显示，两组患者治疗前癫痫发作次数、发作持续时间、痫样放电、累及导联数和NSE、TNF-α、IL-2、IL-6水平比较差异均无统计学意义（P > 0.05），提示两组患者治疗前各项指标的差异具有可比性，治疗后两组患者上述指标均低于治疗前，且观察组均低于对照组，提示丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗具有很好的协同效果，二者联合应用可以启动机体自动免疫应答反应，更好地降低NSE、TNF-α、IL-2、IL-6水平，从而降低脑部炎性反应及神经元损伤的数量和程度。观察组患者临床总有效率高于對照组，提示两种药物联合应用的疗效高于单独应用丙戊酸钠，提高了临床治疗效果，且两组患者治疗后皮疹、头痛、嗜睡、恶心呕吐、感觉异常差异均无统计学意义（P > 0.05），提示两种药物联合应用不会增加不良反应发生率，具有较好的安全性。

综上所述，丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗脑卒中后癫痫患者，可以改善临床症状，提高临床效果，值得推广应用。

[参考文献]

[1] 林岚，王晓燕，杨淑，等.丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗脑卒中后癫痫的临床观察[J].中国药房，2016，27（33）：4634-4637.

[2] Hsieh CY，Lai EC，Yang YH，et al. Comparative stroke risk of antiepileptic drugs in patients with epilepsy [J]. Epilepsia，2013，54（1）：172-180.

[3] 魏兴海.第五届全国脑血管病学术会议简介[J].现代康复，2000，4（3）：357.

[4] Olesen JB，Abildstr？覬m SZ，Erdal J，et al. Effects of epile-psy and selected antiepileptic drugs on risk of myocardial infarction，stroke，and death in patients with or without previous stroke：a nationwide cohort study [J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf，2011，20（9）：964-971.

[5] 全国神经外科癫痫防治协助组.神经外科围手术期和外伤后癫痫的预防及治疗指南：草案[J].中华神经医学杂志，2006，5（12）：1189-1190.

[6] LaFrance WC Jr，Baker GA，Duncan R，et al. Minimum requirements for the diagnosis of psychogenic nonepileptic seizures：A staged approach：A report from the International League Against Epilepsy Nonepileptic Seizures Task Force [J]. Epilepsia，2013，54（11）：2005-2018.

[7] Graham NS，Crichton S，Koutroumanidis M，et al. Incidence and associations of poststroke epilepsy：the prospective South London Stroke Register [J]. Stroke，2013，44（3）：605-611.

[8] 杨小兰，刘明龙，陈杰，等.丙戊酸钠预防脑出血后癫痫发作的疗效评价[J].中国现代医生，2017，55（15）：34-36.

[9] 宋淑玲，李艳捧，周相娟，等.丙戊酸钠缓释片与左乙拉西坦治疗脑卒中后癫痫的随机对照研究[J].实用临床医药杂志，2017，21（11）：156-157，167.

[10] 林岚，王晓燕，杨淑，等.丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗脑卒中后癫痫的临床观察[J].中国药房，2016，27（33）：4634-4637.

[11] De Reuck JL，Van Maele G. Seizures and epilepsy in patients with a posterior circulation infarct [J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2012，21（1）：1-4.

[12] 王胜泉，周辉.左乙拉西坦对癫痫患儿性激素和甲状腺激素的影响[J].中国药房，2017，28（35）：4970-4974.

[13] 骆川.拉莫三嗪辅助小剂量丙戊酸治疗癫痫的实践与评估[J].中国当代医药，2017，24（7）：70-72.

[14] 姜春蕾.依达拉奉、丙戊酸钠联合治疗脑卒中后继发性癫痫的疗效[J].神经损伤与功能重建，2017，12（2）：114-117.

[15] Jung S，Schindler K，Findling O，et al. Adverse effect of early epileptic seizures in patients receiving endovascular therapy for acute stroke [J]. Stroke，2012，43（6）：1584-1590.

[16] Pezzini A，Grassi M，Del Zotto E，et al. Complications of acute stroke and the occurrence of early seizures [J]. Cerebrovasc Dis，2013，35（5）：444-450.

[17] Halliday AJ，Campbell TE，Razal JM，et al. In vivo biocompatibility and in vitro characterization of poly-Lac-tide-co-glycolide structures containing levetiracetam，for the treatment of epilepsy [J]. J Biomed Mater Res A，2012，100（2）：424-431.

[18] 凌小林，廖家斌，谭翱，等.丙戊酸钠对比苯妥英钠治疗癫痫效果分析[J].中国现代医生，2016，54（28）：103-105.

[19] 刘丽英，肖珊，刘春美，等.丙戊酸钠、托吡酯与左乙拉西坦治疗儿童癫痫的疗效与安全性研究[J].中国当代医药，2016，23（22）：141-143.

[20] 王维，陈兴旺，陈春富，等.左乙拉西坦预防难治性偏头痛的疗效及安全性[J].中国神经精神疾病杂志，2014，40（3）：172-175.

[21] Dinopoulos A，Attilakos A，Paschalidou M，et al. Short-term effect of levetiracetam monotherapy on haematological parameters in children with epilepsy：a prospective study [J]. Epilepsy Res，2014，108（4）：820-823.

[22] 陳伟，施德，刘振国.左乙拉西坦添加治疗青年难治性部分性癫痫患者的效果及对认知功能的影响[J].实用医学杂志，2013，29（3）：456-458.

[23] 周卫忠，王丽，王慧，等.丙戊酸钠注射液在颞叶癫痫术后预防早期癫痫发作的作用[J].中国实用神经疾病杂志，2014，8（10）：119-120.

（收稿日期：2018-03-07 本文编辑：张瑜杰）