基于帕累托分析的癌痛病人阿片类药物合理使用策略研究*

崔 祎 曹 舫 董海燕

（1西安交通大学医学部，西安710061；2陕西省肿瘤医院临床药学部，西安710061；3西安交通大学第一附属医院药学部，西安710061）

据报道，中国2015年估计有4 292 000例癌症新发病例，2 814 000例癌症死亡病例[1]。随着发病率和死亡率的增加，癌症已经成为中国人群死亡的首要原因和主要的公共健康问题。与此同时，癌痛是各期肿瘤病人常见的临床症状，64%的进展期及转移性的恶性肿瘤病人均伴有不同程度的疼痛[2]。疼痛作为一个医学问题，日益受到国际社会的重视，2000年世界疼痛大会更是将其列为继“呼吸、脉搏、体温、血压”之后的第五大生命指征。癌症病人的疼痛不仅会对病人的身体及心理都造成损害，而且严重影响这些病人的生活质量。越来越多的研究证据表明，癌痛的有效控制可以改善这类病人的生活质量，最大限度地使病人康复，是恶性肿瘤治疗的基本内容之一。世界卫生组织(World Health Organization, WHO)《三阶梯止痛指南》及我国卫计委相关文件上均要求对癌痛病人要进行规范化疼痛治疗(good pain management, GPM)。GPM的主要目标是持续有效地缓解疼痛，避免或减少镇痛药物的不良反应，最大限度地减轻疼痛及治疗给病人带来的心理及精神负担，最大限度地提高癌症疼痛病人的生活质量。就镇痛药物而言，阿片类药物是WHO推行三阶梯镇痛治疗的关键性药物，也是临床上最常用的缓解癌痛药物。然而，目前阿片类药物在此方面实际应用中仍存在一些亟待解决的问题，主要集中在药物的使用不能充分实现病人的个体化治疗，表现在疼痛的评估、药物的选择、剂量的滴定与调整、病人的依从性、医生的处方习惯等方面没有实现最佳镇痛疗效与最低不良反应间的平衡，因此，如何提高阿片类药物在这类病人癌痛治疗中的个体化、合理性，对更好地提高病人的治疗质量及生活质量显得尤为重要。尽管根据美国国立综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南[3]以及我国国家卫计委在《癌痛规范化治疗示范病房标准》[4]中的要求，我国癌痛病人规范化治疗已纳入含临床药师在内的多学科诊疗团队日常工作中，但由于缺乏可用于实践的阿片类药物个体化治疗评价方法以及在此基础上的针对性干预策略，结果导致迄今临床上对于阿片类药物用于癌痛治疗的效果往往不佳。

因此，本文旨在运用帕累托分析法建立一种可用于临床实际的、简便、可行的阿片类药物相关的癌痛治疗影响因素评估方法，以便在此基础上进行有针对性的干预，为此类药物在癌痛治疗中提供个体化治疗策略，从而促进癌痛病人的治疗质量及生活质量的改善。

方 法

1.一般资料

回顾性调取某肿瘤医院2016年1～6月内科病区癌痛病人与阿片类药物使用相关的癌痛治疗相关数据信息，包括病人性别、年龄、入住治疗单元、临床诊断、药物使用情况（品种、剂量、频次、途径）、用药时间等，并根据评价指标进行评价。然后，运用帕累托法分析相关影响因素，并在对主要因素、次要因素有针对性干预的基础上，再次调取2017年1～6月该院癌痛病人与阿片类药物使用相关的癌痛治疗相关数据进行评价，对比评估干预效果。

纳入标准：① 病理学确诊为肿瘤；② 疼痛为癌痛；③ 年龄≥18岁；④ 入院后24 h内进行过癌痛评估；⑤ 治疗过程中使用阿片类药物；⑥ 存在不合理因素且无潜在的其他不合理因素的相互影响；⑦ 具有中文读写和良好的沟通、理解能力。

排除标准：① 有认知功能障碍；② 入院后24 h内未进行过癌痛评估；③ 治疗过程中未使用阿片类药物；④ 存在多种相互影响的不合理因素且经临床医师判定无法进行简单评估的情况。

2.评价方法及标准

参照国内外癌痛治疗相关指南，主要包括：世界卫生组织(WHO)《三阶梯止痛指南》、NCCN《成人癌痛指南》（2016版）[5]、欧洲姑息治疗学会(EAPC)《阿片类药物癌痛治疗指南》（2012版）、中国国家卫计委《癌症疼痛诊疗规范》（2011版）[6]等，以及中国国家卫计委创建“癌痛规范化治疗示范病房”的要求，制定癌痛病人癌痛治疗评价指标，内容包括：① 疼痛的相关记录完整性（包括疼痛处置记录、爆发痛发生次数及处置方式、不良反应发生及处置情况等）；② 治疗药物选择适宜性（包括NSAIDs类复方制剂与阿片类药物的选择、NRS≥4分的情况下控制疼痛药物的选择、口服与非口服制剂的选择等）；③ 剂量调整理由充分性（包括剂量调整时进行滴定、疼痛控制不佳时及时进行剂量调整等）；④ 针对常见易发生的不良反应进行防治情况；⑤更换药物时准确换算剂量情况；⑥ 滴定用药剂量规范性；⑦ 阿片类药物应用于癌痛治疗时填写知情同意书的情况。在上述各项评价指标中，如果评价结果为否定结果，则记为“不合理因素”。

因此，“不合理因素”包括以下方面：① 疼痛的相关记录不完整；② 治疗药物选择不适宜；③剂量调整理由不充分；④ 针对常见易发生的不良反应没有进行防治；⑤ 更换药物时没有准确换算剂量；⑥ 滴定用药剂量不规范；⑦ 阿片类药物应用于癌痛治疗时未填写知情同意书。

病例的癌痛治疗结果分为“合理病例”及“不合理病例”，其中，全部评价指标均未出现不合理因素的病例即为“合理病例”；存在不合理因素的评价指标结果的病例即为“不合理病例”。

3.帕累托分析

采用帕累托法分析癌痛病人与阿片类药物使用相关的癌痛治疗数据评价结果，将评价结果中“不合理因素”按照降序排列，并以不合理因素为横坐标，存在相应不合理因素的“不合理病例”数量为纵坐标绘制直方图，然后，在此基础上根据累积构成比绘制帕累托曲线，曲线的上升表示累积构成比的增加情况，最终得到帕累托图，据此找出引起与阿片类药物使用相关的癌痛治疗结果影响因素的主要、次要因素，分为三类：A类为累积构成比在70%～80%的因素，是主要影响因素；B类是除A类之外累积构成比在80%～90%范围内的因素，是次要因素；C类是除A、B两类之外累积构成比在90%～100%范围的因素。

4.干预措施

在上述“帕累托分析”结果的基础上，根据分析得出的引起与阿片类药物使用相关的癌痛治疗结果的不合理病例的主要因素及次要因素，采取相应的干预措施，包括严格规范癌痛治疗、开展有针对性的个体化药学监护、进行病人教育等，以促进阿片类药物在癌痛治疗中的合理使用。

5.统计方法

应用SPSS 18.0软件(SPSS Inc, Chicago, IL)对数据进行统计分析及帕累托分析，计量资料用均数±标准差(±SD)表示，连续变量用Student' st比较，分类变量用pearson chi-square或Fisher' s exact test等比较，所有检验均为双侧检验，当P＜0.05时认为有统计学意义。

结 果

1.一般结果

干预前，随机抽取2016年1～6月癌痛病人出院病历共652份，其中男性347例，女性305 例，病人年龄(61.0 ± 7.67)岁。干预后，随机抽取2017年1～6月癌痛病人出院病历共670份，其中男性343例，女性327 例，病人年龄(59.0 ± 6.37)岁。病人人口学信息见表2。

2.不合理因素分析

2016年1～6月与阿片类药物使用相关癌痛治疗不合理因素分类见表1，绘制不合理因素帕累托图（见图1）。由表1和图1可知，不合理因素1、2、3累积构成比为79.4%，在70% ～80%区间，为主要因素，记为A类；项目4累积构成比在80%～90%区间，为次要因素，记为B类；项目5、6、7累积构成比在90% ～100%区间，为一般因素，记为C类。

图1 2016年1～6月与阿片类药物使用相关的癌痛治疗不合理因素帕累托图Fig.1 Pareto diagram of the irrational factors of cancer pain treatment with opioid drugs during 2016.1 to 2016.6

3.干预结果比较

根据上述帕累托分析结果，采取严格规范癌痛治疗、开展有针对性的个体化药学监护、进行病人教育等措施进行有针对性干预。与干预前比较，干预后存在问题的不合理病例数由干预前的155例降至干预后的62例，阿片类药物使用相关的癌痛治疗合理率由干预前的76.2%上升至干预后的90.7%，两组之间差异有统计学意义（P＜0.001，见表2）。在实施的干预措施中，开展个体化药学监护147例，进行病人用药教育234例，调整用药方案175例，病人随访调查113例。

讨 论

帕累托分析可以将出现的质量问题和质量改进项目按照重要程度进行依次排列，按照发生频率大小顺序绘制的直方图表示有多少结果是由已确认类型或范畴的原因所造成。通过帕累托分析可知相对少量的原因通常造成大多数的问题或缺陷，通过找出产生大多数问题的关键原因，可解决大多数问题。在本研究中，通过对癌痛病人与阿片类药物使用相关的癌痛治疗不合理因素的帕累托分析，可直观地发现造成不合理治疗的A类主要因素、B类次要因素累积构成比达89.7%，其中A类因素中居前位的主要是疼痛相关记录不全，其他的主要、次要因素还包括治疗药物选择不适宜、剂量调整理由不充分、无阿片类药物不良反应防治措施，具体的不合理因

素主要表现在以下方面：

1.疼痛相关记录不全

主要包括：对癌痛的处置无记录；爆发痛发生次数、处置方式无记录；不良反应处置及发生情况无记录等方面。这多与医生对于疼痛的规范化治疗的不重视以致在病历书写过程中易忽略对于癌痛治疗过程的记录有关。对于疼痛治疗过程的记录不完整，会导致临床药师在评价过程中无法正确评估病人的情况，进而无法给出恰当的癌痛治疗和阿片类药物使用建议。

2.治疗药物选择不适宜

主要涉及以下几方面：在选择治疗药物时，由于考虑到病人对于阿片类药物的认知误区及依从性较差等因素，临床多优先选用NSAIDs类复方制剂控制中重度疼痛，使用后因疼痛未得到控制才更换为阿片类药物，这不仅不利于有效控制疼痛，更是大大增加了病人的痛苦，造成病人疼痛程度达中度以上(NRS≥4分)而未能及时给予阿片类药物控制疼痛的局面；其次，病人可良好口服的情况下，医生仍选用非口服制剂进行疼痛的控制，而未按癌痛的三阶梯原则（即“口服优先”）选用具有简单、方便、经济、不依赖他人、活动不受限且相对于注射给药更不易产生精神依赖性或身体依赖性等优点的口服制剂进行控制疼痛；另外，若因病人个人意愿、偏好等其他原因未优先选择口服制剂应在病程记录中做出说明。

3.阿片类药物剂量调整理由不充分

主要包括：病人使用镇痛药物后疼痛仍控制不佳(NRS≥4分)，需进行剂量调整时，没有通过滴定确定阿片类药物剂量，而是直接增加药物剂量结果导致疼痛仍未得到控制或给药过量；病人24 h内出现爆发痛3次及以上时，没有及时对阿片类药物剂量进行调整结果导致疼痛控制不及时。

4.未进行阿片类药物不良反应的防治

按照疼痛规范化治疗的原则[6]，合理使用阿片类药物，应积极治疗其副作用，对不良反应的处理要采取预防措施，不能等病人无法耐受了才做处理。在使用阿片类药物时病人最常见的不良反应是恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制等，每个病人对药物的反应个体差异性很大，在临床实践中应把预防和处理阿片类药物不良反应作为镇痛治疗计划的重要组成部分，密切观察，视病情给予治疗，除注重疼痛的控制是否良好外，也应重视对于一些不可避免的副作用加以预防性治疗，实现癌痛治疗剂量个体化，达到最佳镇痛疗效与最低不良反应发生率间的最佳平衡，是成功控制癌痛的关键[7]。本研究中尚存在未按上述原则开展阿片类药物不良反应防治情况，结果对病人的治疗质量及生活质量的改善造成影响。

表2 癌痛治疗干预前后的结果比较Table 2 Comparison of intervention results before and after cancer pain treatment with opioid drugs

本研究中通过帕累托分析的结果明确了与阿片类药物使用相关的癌痛治疗中存在的主要、次要不合理因素，为癌痛规范化治疗工作的开展找到了干预的重点，可以使得此类病人的癌痛治疗更加“有的放矢”，以期达到阿片类药物用于个体化癌痛治疗的目的，相关干预措施及个体化治疗策略如下：

1.严格规范癌痛治疗，建立制度措施

按照美国NCCN《成人癌痛指南》（2016版）、欧洲EAPC《阿片类药物癌痛治疗指南》（2012版）、中国国家卫计委《癌症疼痛诊疗规范》（2011版）等指南和文件，在多学科诊疗团队中临床药师联合临床科室共同制订癌痛规范化诊疗流程、癌痛动态评估机制、实施癌痛个体化治疗、癌痛病人随访制度等相关制度，要求医生严格按照相关规定使用阿片类药物，在病历书写规范中强调疼痛治疗记录完整性的重要性，以促进癌痛的规范化治疗。癌痛点评小组每月将点评结果上报院质控处，医院层面进行行政干预，将阿片类药物的合理使用纳入医疗质量考核目标管理，与奖惩制度挂钩，督促临床合理使用阿片类药物。

2.开展有针对性的个体化药学治疗监护

临床药师通过运用数字评分法(numerical rating scales, NRS)、口头评分法(verbal rating scale,VRS)、面部表情评估法(modified Wong-Baker Faces Scale)等工具[8]评估疼痛的性质及程度，针对疼痛治疗的药物选择、剂量调整、不良反应的防治等问题及时向医生提出建议，每月动态分析全院癌痛治疗药物使用情况，参与到癌痛的治疗过程中去，将每月点评结果与临床科室进行反馈，与存在问题较多的医生沟通，及时整改并对其跟踪检查。采取举办癌痛药物合理应用系列讲座的形式，定期为全院药师及临床医生开展合理使用阿片类药物的学习和培训。

3.进行病人教育提高用药依从性

癌痛病人对于阿片类药物的用药依从性普遍较低，疼痛效果控制不理想[9]，主要表现在不按时服药、擅自减少药物用量、随意停服药物、服药方法不当等方面。临床药师通过NRS、VRS等工具评估疼痛的性质及程度并进行个体化用药监护，在此基础上对病人进行用药教育，消除病人对于阿片类药物的恐惧和认知误区，鼓励病人及时、准确的描述并报告癌痛，并协助医生在癌痛的治疗过程中选择适宜的治疗药物，在病人疼痛控制不佳时及时进行剂量调整。干预后，癌痛病人与阿片类药物使用相关的癌痛治疗合理率由76.2%提升至90.7%，阿片类药物在癌痛病人中的合理使用得到了提高，帮助病人更好地控制了疼痛。

本研究尚且存在一定的局限性，即样本量较小，仅对问题突出的不合理因素且无潜在的其他不合理因素相互影响的病例进行了分析，而没有对可能多种不合理因素并存且这些不合理因素之间互相影响的病人情况进行深入分析，因此研究涉及的情况较为局限，对于可能存在多种不合理因素并存且之间相互影响的病人的与阿片类药物相关的癌痛治疗评估方法的建立需要进一步扩大样本量进行分层研究，以期建立复杂情况下更全面的阿片类药物优化使用策略。

综上所述，本文采用的帕累托分析简便、易行、具有可操作性，可用于临床合理用药影响因素的实际评估。针对癌痛病人阿片类药物临床不合理使用的原因进行分析，比较干预前后阿片类药物使用情况，可初步建立适用于临床的阿片类药物在癌痛个体化治疗中的使用策略。在此基础上的干预有效提高了癌痛病人阿片类药物的合理使用，促进了病人癌痛治疗及生活质量的改善。