关注口腔黏膜病治疗中特殊人群的安全用药

隋秋丽 孙 予 林 梅

口腔黏膜病是指发生于口腔黏膜及软组织上类型各异、种类繁多的疾病总称。儿童、孕妇、哺乳期妇女及老年人这些特殊人群易患的口腔黏膜病包括：口腔黏膜感染性疾病、变态反应性疾病、溃疡类疾病、斑纹类疾病及唇舌疾病等[1]。这些特殊群体具有独特的生理特点、药代动力学及药效学，导致他们对药物的反应具有特殊性及敏感性，因此其治疗口腔黏膜病时用药的安全性也越来越受关注。本文着重介绍口腔黏膜病中特殊人群的安全用药及注意事项。

作为特殊群体中的儿童正处在全身器官发育期，肝、肾、中枢神经系统等尚未发育完全，药物代谢易对肝肾功能产生不良影响；妊娠期妇女服用的某些药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内影响其发育；哺乳期妇女使用某些药物后可经过乳汁影响婴幼儿的健康；老年人代偿适应能力及生理功能都逐渐衰退，对药物的吸收、代谢和排泄功能降低，对药物的耐受性随之降低。导致针对不同的特殊人群在此浅析和探讨特殊人群常见口腔黏膜疾病的安全用药。

一、儿童用药安全的探讨

1.儿童的生理特点

（1）婴幼儿的皮肤角化层较薄，黏膜血液丰富，皮肤、黏膜娇嫩，因此经皮肤或黏膜吸收药物较成人快而多，用药不当易引起药物吸收过量甚至中毒。如儿童患严重口腔黏膜疾病需行雾化治疗时，应避免使用庆大霉素注射液，此药物有耳毒性及肾毒性[2]。此外，年龄过小不予配合的幼儿不宜采用此治疗方法。

（2）新生儿肝肾功能极度不成熟，肝药酶活性低，对药物的代谢能力较差；婴幼儿的血脑屏障不完善，中枢对部分药物比较敏感；小儿的新陈代谢旺盛，体液所占比例大，会对药物分布容积及药物效应强度产生影响，特别是对影响水盐代谢或酸碱代谢的药物比较敏感[3，4]。

2.儿童用药剂量

（1）根据体重计算

每次（日）剂量＝小儿体重（kg）×每次（日）剂量/kg

（2）根据体表面积计算

儿童剂量＝儿童体表面积（m2）×每次（日）剂量/m2

儿童剂量＝成人剂量×儿童体表面积（m2）/1.73m2

图6是1000组重建数据的误差盒图,共分成五组,每组包含200个样本数据,其所描述的重建误差由式(9)定义。

根据体表面积计算的方法最为合理，适合各个年龄段，包括新生儿及成年人，但繁琐，临床常用于安全范围窄，毒性较大的药物[3]。

3.儿童用药注意事项

根据疾病特点，合理选用药物；根据儿童不同时期生理特点，选择合适的剂型和给药途径，一般而言能够口服尽量口服；严格掌握药物剂量并根据具体情况调整；因年幼儿童不具备语言表达能力或者表达能力较差，应密切观察对药物的治疗反应，及时调整治疗方案，处理可能发生的药物相关不良事件。

氨基糖苷类抗菌药物可能有耳、肾毒性；四环素类抗菌药物导致牙釉质发育不良；喹诺酮类抗菌药物可能会影响骨骼发育，这三类药物儿童应避免使用[3，4]。

二、妊娠期与哺乳期妇女用药安全的探讨

妊娠期与哺乳期妇女用药时必须考虑药物对胎儿和新生儿的影响，应权衡利弊，兼顾母体、胎儿乃至新生儿影响，一方面对母体所患疾病给予有效的治疗，同时减少或避免药物对胎儿、新生儿的影响[5，7]。

1.妊娠期妇女用药

妊娠期妇女患口腔黏膜疾病时，药物治疗要慎重，病情较轻最好选择观察不用药物，病情较重时请咨询妇产科医生可以考虑的用药方案。美国食品与药物管理局（FDA）根据药物对胎儿的危险性进行危害等级（A、B、C、D、X级）的分类，以下列举几种与口腔黏膜疾病相关的药物作为临床医生参考[3]，见表1。

表1 口腔黏膜病相关药物的危险性分级

2.哺乳期妇女用药

药物经乳汁进入婴幼儿体内的量取决于药物分布在母乳中的数量，与药物本身的分子量、脂溶性、解离度、弱碱性等因素有关，药物经母体血浆-乳汁屏障进入乳汁中，而后吮吸后通过消化道吸收。药物经乳汁进入婴幼儿体内，但其含量一般也不超过母体摄入量的1%～2%，通常无明显损害。但某些药物磺胺、红霉素、甲基异噁唑、地西泮、巴比妥类应避免使用[3]。

哺乳期妇女常患的口腔黏膜疾病包括单纯疱疹、药物过敏性口炎、慢性唇炎等，治疗时应避免使用长效药物或多种药物联合使用，最好考虑单剂量药物，减少药物在体内蓄积。服药期间应适时哺乳，避免乳母血药浓度高峰期间哺乳，或者考虑暂时人工喂养。

三、老年人用药安全的探讨

我国已进入老龄化社会，老年人随着年龄增长，生理功能衰退及免疫功能下降，成为疾病的易患群体。老年人（＞60岁）不同个体的身体素质、疾病特点等差异较大，这些差异必然会影响药物在体内的过程和药效学变化，进而影响药物的疗效以及安全性。

1.老年人药动力学特点

吸收：老年人胃肠功能变化（胃酸分泌减少，胃排空时间延长，肠蠕动减弱）可能影响一些药物的吸收，此外，老年人常患有多种慢性疾病，多类药物常同时使用，联合用药也会影响部分药物的吸收[8，9]。

分布：老年人的人体总水量绝对值及百分比逐渐下降，一些有代谢活性的组织逐渐被脂肪组织所取代，药物表观分布容积逐渐下降，血浆蛋白的含量及与药物的亲和力也逐渐降低，这些因素都影响药物的分布。

代谢：药物代谢的主要场所在肝脏，老年人的肝药酶活性降低，白蛋白合成下降，此外环境、遗传、营养、病理状态等因素使老年人的药物代谢比较复杂。部分药物在老年人体内代谢下降，半衰期延长，易导致不良反应。

排泄：排泄是药物代谢动力学中较重要的影响因素。肾脏是药物排泄的重要器官，随年龄增长老年人肾脏功能下降，使药物的血浆浓度增高或延缓药物自机体的清除，半衰期延长，可能增加毒性反应。

2.老年人药效学特点

老年人器官功能衰退、体内调节能力下降导致药物动力学的改变，使其对药物的敏感性升高而耐受性下降，小剂量就可以发挥治疗作用，常规剂量可能出现较强的药理作用。通常单一用药比联合用药耐受性较好，口服用药的耐受性比其他途径好[3]。另外老年人与年轻人相比，对药物治疗的依从性降低。

3.老年人口腔黏膜病用药的基本原则

根据疾病特点，明确用药指征，尽量减少药物种类，中西药不能随意合用；剂量偏小（一般可以用成人剂量的3/4）及剂量个体化；方案从简，剂型合适，用法及用量应简明醒目。治疗中严密观察药物的不良反应[10]。

四、肝肾功能不全患者的用药

1.肝功能不全患者的用药

当肝功能受损害时药物的代谢速率下降，血浆中游离药物增加，进而会影响药物的效应，容易引起不良反应。根据WHO不良反应分度标准对肝功能损伤分度：0度为≤1.25倍正常值上限；I度为1.26～2.5倍正常值上限；II度为2.6～5倍正常值上限；Ⅲ度为5.1～10倍正常值上限；Ⅳ度为＞10倍正常值上限[11]。

因此肝功能不全的患者在使用药物是应特别注意：明确疾病诊断，合理选用药物；避免使用肝毒性较大的药物；注意药物间的相互作用，必要时要进行血药浓度的监测，调整给药方案；同时要定期复查肝功能，根据具体情况调整治疗剂量或方案[4]。

2.肾功能不全患者的用药

一般根据血清肌酐清除率来判断肾脏功能，当肌酐清除率低于正常的25%，就应酌情调整给药剂量及治疗方案[3]。肾功能减退的标准可以参照美国全国健康与营养调查Ⅲ（NHANESⅢ）标准[12]，见表2。

表2 美国全国健康与营养调查Ⅲ（NHANESⅢ）标准

肾脏是体内药物排泄的主要通道，若肾功能不全会引起药物在体内的蓄积，进而会引起不良反应，甚至是中毒。因此肾功能不全的患者在使用药物除了合理选用药物，避免使用肾毒性较大的药物，还要定期复查肾功能，根据肾小球滤过率、肌酐清除率及时调整用药剂量或方案。

肾功能不全的患者使用以下药物时应特别注意：氨基糖苷类、万古霉素等对肾脏毒性较大，应调整剂量；四环素类药物可诱发肾脏损害，这些药物在体内蓄积产生不良反应[3]。

五、口腔黏膜病药物治疗特点及原则

病情较轻者以局部治疗为主，较严重者则采用局部和全身联合用药；局部用药应选择起效快、作用明显的药物；尽可能选择长效、低毒、安全的药物；注意药物的合理选择和搭配，避免滥用药物；要熟悉免疫调节剂、抗生素以及激素等内分泌调节药物的适应症、禁忌症及不良反应，正确掌握使用方法；对于系统疾病严重，全身用药多的患者，口腔病损的用药以不影响内科药效为宜，必要时与相关学科的医生共同制定用药方案；在采用药物治疗的同时，重视心理治疗的作用；注意监测药物的不良反应；注意合理停药；注意用药个体化。

鉴于特殊人群对药物反应的特殊性及敏感性，临床医生应该重视特殊人群的安全用药及可能发生的不良反应。