咳嗽变异性哮喘患儿治疗有效性与安全性分析

居慧莉，郁志伟（南京医科大学附属无锡市儿童医院呼吸科，江苏无锡214023）

咳嗽变异性哮喘（CVA）在中国儿童慢性咳嗽的病 因构成中占据首位，达到41.95%[1]。临床主要表现为清晨、夜间、活动后或受凉后出现咳嗽，病程持续时间超过4周。虽然“只咳不喘”，但存在气道高反应，被认为是一种不典型哮喘。已有研究表明，未经治疗的儿童CVA发展为典型哮喘的比例高达54%[2]。由于咳嗽久治不愈，给患儿的学习、生活带来困扰，给父母的经济、精神造成负担。而吸入糖皮质激素（ICS）是目前已经公认的治疗CVA的首选药物。本研究主要通过吸入丙酸氟替卡松（FP）观察其对CVA的治疗效果，并对其安全性做出评价。

1 资料与方法

1.1 一般资料 依据《中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南（2013年修订）》（以下简称《指南》）中关于CVA的诊断线索[3]，随机选取2012年8月至2013年8月在本院确诊为CVA的患儿62例，其中男孩32例，女孩30例，年龄1.5～6.8岁；咳嗽病程1～6个月。排除先天性心脏病，结核感染、支原体感染等感染所致的慢性咳嗽，气管异物、胃食管反流、上气道咳嗽综合征等慢性咳嗽患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 总疗程设置为6个月，由于目前对于CVA的治疗国内外没有统一的方案，而CVA与哮喘有相似的病理生理基础，故对于FP的减量参考《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》（2008年修订版）[4]中关于吸入ICS的减量方法，即吸入治疗3个月症状控制良好，给予减量25%～50%。具体方法如下：62例患儿前3个月均给予FP（每吸125 μg，每瓶60吸，葛兰素史克制药，批号不详）每天2次，早晚各1次，1次1吸，总量每天250 μg；后3个月减量为每天1次，每晚1次，每次1吸，总量每天125 μg，以此最低剂量吸入3个月直至停药。

1.2.2 监测项目 治疗前后分别给予监测骨密度及血皮质醇，观察ICS对于儿童生长发育的影响。具体方法为：选取腰1～4，左侧股骨颈、股骨颈上部、大粗隆、股骨干8个部位为骨密度监测点，综合腰1～4及左侧股骨全部2组数据进行前后比较。血皮质醇为晨起08：00空腹抽取的外周静脉血2 mL，用化学发光法测定其浓度。

1.2.3 观察指标 （1）有效性：主要通过定期门诊与电话随访。第1个月每周1次门诊随访，记录患儿咳嗽变化、合并呼吸道感染等情况，合并用药情况，有无喘息发作；1个月后每2周1次门诊或电话随访上述内容。6个月治疗期结束给予量化评分，评分标准根据《指南》[3]中CVA的诊断标准进行设计，具体见表1。显效0～1 分，有效 2～3 分，无效 4～5 分。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）安全性：观察治疗前后骨密度和皮质醇水平变化，分析FP对儿童生长发育的影响。

表1 咳嗽评分

1.3 统计学处理 应用SAS9.3统计软件进行数据分析，计量资料数据先采用Shapiro-Wilk法进行正态性检验，符合正态分布的数据以表示，治疗前后比较采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 有效性分析 62例患儿，除6例未完成治疗，除脱落外，其余56例均完成6个月治疗。其中显效40例，有效11例，无效5例，总有效率为91.1%。

2.2 安全性分析

2.2.1 50例患儿治疗前后骨密度值比较 完成治疗的56例患儿中有50例在治疗前后配合完成了骨密度检测。50例患儿治疗前后骨密度值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 50 例患儿治疗前后骨密度值比较（±s，g/cm2）

表2 50 例患儿治疗前后骨密度值比较（±s，g/cm2）

部位左侧股骨（全部）腰1～4治疗前0.57±0.07 0.59±0.08治疗后0.58±0.06 0.60±0.08 t P-1.83-1.93 0.073 2 0.059 3

2.2.2 治疗前后血皮质醇水平比较 完成治疗的56例患儿中有50例在治疗前后配合完成了皮质醇水平检测。50例患儿治疗前血皮质醇为（8.63±3.86）μg/dL，治疗后为（8.37±2.88）μg/dL。治疗前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨 论

中国儿童慢性咳嗽的前3位原因分别是CVA、上气道咳嗽综合征（UACS）、呼吸道感染和感染后咳嗽（PIC）[1]。CVA作为慢性咳嗽最常见的原因，因为与典型哮喘有相似的病理基础，临床主要表现为持续气道炎症及气道高反应[5]，咳嗽为其主要症状。因为气道壁主要以嗜酸性粒细胞、肥大细胞等炎症细胞浸润为主，CVA患儿均有不同程度过敏史或过敏性疾病阳性家族史。对于确诊为CVA的患儿，《指南》[3]指出应该按照哮喘长期规范治疗，治疗方案首选ICS或白三烯受体拮抗剂或二者联合治疗，并且疗程不能短于8周。

有研究表明，引发CVA的一种重要炎症介质是半胱氨酰白三烯，其可以使血管通透性增加，气道黏膜腺体分泌增多，支气管平滑肌收缩，导致气道高反应[6]。而白三烯受体拮抗剂能特异性阻断白三烯受体，降低血管通透性、减少气道黏液分泌、抑制支气管平滑肌收缩，从而降低气道的高反应性，改善症状，降低发展为哮喘的可能性[7]。在《中国儿童慢性咳嗽的治疗现状》[8]中也对白三烯受体拮抗剂在儿童CVA中的治疗地位和治疗效果进行了肯定。

另一种CVA治疗首选药物为ICS。目前，临床上最常用的主要有FP、丙酸倍氯米松、布地奈德气雾剂。张纪伟[9]曾对这3种ICS治疗CVA的效果进行分析，发现其效果无显著差异，仅在经济性上布地奈德气雾剂略占优。本文选用FP治疗CVA，原因在于其脂溶性高，起效快，局部肺组织停留时间长，局部抗炎活性强，且口服生物利用度低，对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用小[10]。

白三烯受体拮抗剂和ICS对于CVA的治疗作用均已得到肯定。但二者是否有优劣之分，陈建川等[11]对此进行了研究，发现单用孟鲁司特和单用丙酸氟替卡松疗效相当，二者无统计学差异，但停药后的复发率单用丙酸氟替卡松组要明显低于单用孟鲁司特组，2组差异有统计学意义（P＜0.05）。RUSSELL 等[12]在对儿童慢性咳嗽的一项回顾性研究中也认为，白三烯受体拮抗剂在儿童慢性咳嗽治疗中并不占优势。因此，本研究选择了复发率更低的ICS作为治疗药物，观察其疗效及安全性。在治疗疗程的选择上，作者曾追踪随访FP治疗2个月的患儿，并与治疗6个月的患儿进行疗效比较，发现二者均有效，且差异无统计学意义（P＞0.05），但停药后复发率却有统计学意义（P＜0.05），疗程2个月的复发率更高[13]。为了寻找更有效、合理的治疗方案，本研究着重选择疗程6个月的患儿进行观察随访，分析其有效性及安全性，为儿童CVA的规范诊治提供一定的参考。

本研究治疗方案的制定参考了2008年全球哮喘防治的创意（GINA）方案，这一治疗方案在2016年版的GINA[4]中延续下来，没有做出更改，说明ICS在哮喘治疗中的重要性、合理性。本研究结果显示，CVA患儿吸入FP治疗6个月，总有效率达91.1%，说明FP治疗儿童CVA的效果肯定，这与众多文献的报道结果一致。62例患儿中有6例未完成疗程，追踪原因发现4例吸入治疗2周余即症状消失，家长认为已治愈，并且担心长期用药的不良反应，自行停药；2例因为治疗1个月仍有咳嗽，家长认为治疗无效，自行停药。担心激素不良反应是家长治疗依从性差的主要原因。本研究对治疗前后患儿的骨密度和皮质醇水平进行了监测，发现并无统计学差异，证明了ICS长期治疗的安全性。近年来，激素治疗哮喘的安全性是国内外学者研究的热点。李佳红等[14]观察100例经过低剂量ICS治疗至少1年的轻中度持续性哮喘患儿治疗期间及停药后6～12个月对生长的影响，发现其年增长率差异无显著性，认为低剂量ICS超过1年的吸入治疗对哮喘患儿治疗期间及停药后6～12个月的生长无明显影响。STEFANOVIC等[15]将哮喘患儿分为2组，均予以FP低剂量治疗，分别吸入治疗11个月和16个月，结果发现，2组哮喘患儿身高增长无显著差异，且均未受到影响。近年也有文献报道，ICS对儿童身高有暂时性抑制，但多不影响成年期身高。李颖等[16]对1979—2014年ICS治疗对哮喘儿童身高影响的文献进行了meta分析，发现ICS治疗对哮喘儿童身高增长有暂时抑制作用，其抑制作用在半年内较明显，随时间推移抑制作用减小。陈联辉等[17]对2014年10月前有关儿童哮喘和ICS治疗与成年终身高之间关系的文献进行了系统评价和meta分析，发现目前并没有足够的证据表明哮喘儿童的ICS治疗会明显影响成年终身高。因此，低剂量ICS治疗CVA对儿童身高及生长发育无明显影响，其安全性是可以肯定的。

儿童CVA虽然与哮喘有相似之处，但目前尚没有像哮喘一样有统一的治疗方案来规范其治疗，部分社区基层医院甚至对CVA的认识还处于初级阶段，理论基础薄弱，诊断意识不强，抗生素仍然是很多CVA患儿首诊时使用最多的药物。基于此，作者进行了此项研究，希望能为CVA更规范的治疗起到帮助作用。但本研究也存在不足，如样本量偏小，还需要继续扩大样本量，增加研究结果的说服力；对于停药后半年甚至更长时间患儿的治疗效果可以进一步跟踪随访，观察停药后咳嗽的复发情况，以指导进一步的治疗。儿童CVA的治疗还需要在不断地总结中寻找到效果更好、安全性更高的理想方案。