伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭患者短期疗效分析

徐白鸽，于海波，焉晓蕾，高 阳，刘 荣，王 娜，许国卿，梁延春

北部战区总医院 心血管内科，辽宁 沈阳 110016

心力衰竭是多种心脏疾病的终末期表现，我国成人的心力衰竭发病率高达0.9%[1]。心力衰竭的治疗始终是全球性心血管疾病治疗的挑战。随着治疗心力衰竭相关药物及器械的发展，患者的预后在不断改善[2-3]。SHIFT研究[4]的结论发现，心脏窦房结起搏电流选择性抑制剂伊伐布雷定可降低心率，改善心力衰竭患者的预后。本研究将进一步探讨短期使用伊伐布雷定后患者的心功能指标及重要的心力衰竭标志物N末端B型脑钠肽前体(N-terminal b-type brain natriuretic peptide precursor，NT-proBNP)的变化。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究前瞻性入选2018年1—6月于北部战区总医院门诊规律就诊随访的慢性心力衰竭患者17例为研究对象。入选标准：(1)明确的心力衰竭病史在1年以上，在优化的抗心力衰竭药物治疗的基础上，左心室射血分数≤35%；(2)窦性心律，静息心率≥70次/min；(3)心功能分级Ⅱ～Ⅲ级；(4)接受药物调整治疗并能配合常规诊室随访，依从性好。排除标准：(1)对伊伐布雷定活性成分或任何赋形剂过敏；(2)心房颤动、心房扑动；(3)心原性休克、急性心肌梗死、低血压状态[血压<90/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]、不稳定或失代偿性心力衰竭(肺水肿)；(4)重度肝功能不全；(5)孕期或哺乳期女性；(6)Ⅱ度以上房室传导阻滞。本组患者年龄30～76岁，平均年龄(54.4±12.1)岁；男性10例，女性7例；其中，扩张型心肌病8例(47.1%)，缺血性心肌病7例(41.2%)，高血压性心肌病2例(11.7%)；应用药物包括β受体阻滞剂17例(100.0%)、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)13例(76.5%)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker，ARB)4例(23.5%)、利尿剂15例(88.0%)。本研究经医院伦理委员会批准，患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 相关定义 患者目前应用的优化药物治疗包括：使用到靶剂量或是最大耐受剂量的β受体阻滞剂，ACEI(或ARB)，醛固酮受体拮抗剂，心功能稳定不需加量使用的利尿剂。目标心率：控制患者心率为静息心率<70次/min。

1.3 药物调整方案 患者入选后开始服用伊伐布雷定，5.0 mg，每日2次，2周后门诊随访，如仍不达标，可加量至7.5 mg，每日2次口服；如静息心率50～60次/min，则伊伐布雷定维持5.0 mg，每日2次；如静息心率<50次/min或出现心动过缓相关症状，则将伊伐布雷定降至2.5 mg，每日2次；若减量后静息心率仍<50次/min，则停用伊伐布雷定。

1.4 观察指标 服药前和服药后3个月的心率通过门诊测量静息心率获得。静息心率的测定方法：受试者在安静环境下平卧休息10 min后，连续描记Ⅱ导联心电图10个心动周期，测量相邻QRS波间期，以平均QRS波的间期计算静息心率。6 min步行距离测试：患者在医院内封闭的、笔直平坦的、无障碍的走廊过道上进行，速度由患者自己控制，计算6 min内步行的最大距离。NT-proBNP测试采用服药前和服药后3个月时的空腹血样，由实验室统一处理。至少每隔2周或1个月门诊随访血压、心率及心功能的变化情况;同时,观察药物不良反应、心功能恶化或再次入院等不良事件。要求患者院外有病情变化随时就诊。

2 结果

12例患者伊伐布雷定加量至5.0 mg，每日2次，2周后测量心率达标；5例患者心率未达标，进一步加量至7.5 mg，每日2次后心率达标。10例患者进行2周1次、7例患者进行每月1次的门诊随访。伊伐布雷定使用期间，未发现光幻视、视力模糊、复视，未出现新发心房颤动、心功能恶化、再住院、死亡，无患者因加量后不能耐受而撤药。服药后3个月，患者的心率、NT-proBNP浓度、纽约心脏协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级均较服药前降低，6 min步行距离较服药前增大，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 服用伊伐布雷定3个月前后的各项指标比较

3 讨论

既往研究表明，静息心率的达标与否与心力衰竭的预后直接相关[5]。本中心前期临床观察发现，尽管β受体阻滞剂滴定至靶剂量或最大可耐受剂量，仍有30%心力衰竭患者的静息心率不达标[6]。而伊伐布雷定作为心脏窦房结起搏电流的选择特异性抑制剂，可进一步减慢窦性心律且不影响心脏传导及心肌收缩力[7]，对于心率控制不佳的心力衰竭患者有进一步治疗的优势。进一步的研究结果提示，心力衰竭患者基线心率每增加5次/min，因心力衰竭加重导致的患者死亡或住院的复合终点事件风险增加16%[8]。在SHIFT研究中[4]，伊伐布雷定用于6 505例心率>70次/min的中重度心力衰竭患者，进行了23个月的随访，结果提示，心血管死亡或心力衰竭加重引起住院的复合终点事件风险减少18%，因心力衰竭引起的死亡风险减少26%。因此，目前国内外指南将伊伐布雷定用于射血分数降低患者β受体阻滞剂禁忌或不耐受时的Ⅱa类推荐[9-10]。

NT-proBNP是心力衰竭诊断、治疗监测和判定预后的重要生物学标志物[11]，6 min步行距离也是判断心力衰竭严重程度及监测心功能变化的有效指标[12]。本研究结合上述心功能的指标，分析长期在我院门诊规律随诊的慢性心力衰竭患者，这些患者大多为稳定性轻度和中度心力衰竭，平均NYHA心功能分级2～3级，应用3个月的伊伐布雷定治疗后，发现在心率控制的同时，NT-proBNP、6 min步行距离及NYHA分级均有明显的改善。这提示，伊伐布雷定在控制心率的同时，短期应用即可有效改善患者的心功能变化。但本研究入选的患者例数有限，观察时间尚短，未进行心脏结构逆重塑的探讨，更长期、更全面的伊伐布雷定的安全性、稳定性和有效性还需要更大规模的临床研究进行验证。

综上所述，伊伐布雷定短期应用即可明显降低患者心率，改善患者心功能。