神经精神性狼疮患者脑部静息态功能磁共振局部一致性的分析

叶俏 钱晶晶 严婷婷 沈洁 史向辉 官俏兵 罗芳

神经精神性狼疮（neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE）是系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）累及中枢和外周神经系统出现的临床症状，表现多样，病情较重，早期缺乏NPSLE敏感及特异的影像学标准或检验标准[1]。脑部静息态功能磁共振（resting state functional MRI，Rs-fMRI）是对静息状态下大脑自发的活动进行研究，揭示大脑结构和功能网络的关系。局部一致性（regional homogeneity，ReHo）是Rs-fMRI中较为常用的一种方法，可用于反映静息状态下大脑局部活动同步性的改变。本研究结合实验室指标、蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）及系统性红斑狼疮疾病活动度指数（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）探讨Rs-fMRI的ReHo在评估 NPSLE中的价值。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2015年6月至2017年12月在本院住院的SLE患者39例，所有患者均符合美国风湿病学会（ACR）1982年推荐的SLE分类标准[2]。其中18例符合美国ACR 1999年推荐的NPSLE分类标准[3]的患者作为研究组，男 1 例，女 17 例；年龄 26～58（42.2±9.5）岁；病程 6～216（100.1±56.4）个月；其余 21 例作为对照组，男 2 例，女 19 例；年龄 23～59（43.2±8.2）岁，病程0.5～48（17.4±13.4）个月。两组患者性别和年龄比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；但研究组病程较对照组长，差异有统计学意义（P＜0.05）。患者排除标准：（1）排除因感染、药物、应激、电解质紊乱等引起神经精神症状的患者，（2）排除幽闭恐惧症患者。

1.2 仪器和试剂 Eppendorf 5451R冷冻高速离心机（德国Eppendorf公司），－80℃低温冰箱（中国海尔公司），日立7060/70C70型生化仪，美国Beckman特定蛋白仪，瑞士Tecan sunrise酶标仪，日本OLYMPUS荧光显微镜，瑞士Tecan HydroFlex洗板机，抗N-甲基-D天门冬氨酸受体 2（NR2）抗体（编号 CSB-E15881h），人抗 β2糖蛋白1（β2-GP1）抗体酶联免疫试剂盒（编号 CSBE15027h）均购自武汉华美生物工程有限公司。

1.3 MRI扫描方法 采用美国GE公司1.5T磁共振成像仪，常规 MRI扫描：采用 T1加权成像（T1WI）、T2加权成像（T2WI）、横像驰豫时间液体衰减翻转恢复（T2-FLAIR）序列。Rs-fMRI：采用梯度回波-平面回波（GREEPI）序列，轴位，回波时间=60ms，重复时间=3 000ms，矩阵=64×64，视野=24cm，层数=24，层厚=6.0，层间距=1.0，128个时相，扫描时间384s。三维快速扰相稳态梯

度回波序列（T1-3D-Fast SPGR）采集全脑三维图像，视野=24cm，回波时间=Minimum，反转角=20°，带宽=15.63，层间距=2.0，矩阵 =256×256，重复次数=1，层数=76，扫描时间307s。

1.4 MRI数据处理 （1）在Matlab软件平台上，使用基于SPM 8软件的DPARSF软件包[4]对MRI数据进行处理，包括DI-COM格式数据转换、时间校正、头动校正和空间标准化；（2）应用Rs-fMRI数据处理工具包REST V 1.8[5]处理标准化之后的数据并计算ReHo值。首先进行去线性漂移和滤波处理，计算每个受试者全脑体素的ReHo值，得到统计参数ReHo，然后将每个体素的ReHo除以全脑所有体素的平均ReHo值，将数据标准化到均值为1。最后与一个全宽半高为6mm×6mm×6mm的高斯核对图像进行平滑处理，提高图像的信噪比，使图像更接近于高斯随机场模型以利于统计分析。

1.5 指标测定 收集SLE患者外周血，以100g离心15min，取上清液放入-80℃低温冰箱保存备测。两组患者均测定外周血补体3、补体4、抗β2-GP1抗体、抗NR2抗体，评定 MoCA[6]及 SLEDAI[7]。

1.6 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验。计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NPSLE组患者临床表现 NPSLE患者发生认知障碍15例次，头痛12例次，脑血管病变2例次，脊髓炎2例次。

2.2 两组患者观察指标比较 两组患者抗β2-GP1抗体阳性率、补体3、补体4、MoCA评分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；研究组抗NR2抗体阳性率及SLEDAI评分均高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表 1。

表1 两组患者观察指标比较

2.3 两组患者ReHo改变的显著脑区比较 与对照组相比，研究组右侧颞上回（BA38）及右侧枕叶舌回（BA17）ReHo增强，而右侧前额叶（BA10、BA12）、右侧小脑半球及左侧颞下回（BA20）ReHo减弱，见表2和图1。

表2 两组患者ReH o改变的显著脑区

3 讨论

NPSLE是SLE的严重并发症，发生率为30%～40%。NPSLE早期表现轻重不一，容易漏诊，目前单一诊断手段缺乏特异性，需结合多种方法来确诊。功能磁共振是由于神经元活动引起局部耗氧量和脑血流量的变化，导致局部磁场变化，从而引起T2加权像的信号改变，即血氧水平依赖（BOLD）效应。Rs-fMRI能反映自主神经功能活动，大脑在休息时仍需消耗大量能量，即使在没有明确的外部或内部刺激条件下，大脑仍以特定方式维持其自身活动，存在特殊的静息态网络，不同脑区间存在功能连接。ReHo是一种基于Rs-fMRI的算法，可以检测给定体素和其周围相邻体素在时间序列上的同步性，反映局部自发脑活动的协调性。因此，Rs-fMRI对于NPSLE的早期评估及随访有重要的价值[8-9]。

图1 NPSLE患者ReH o改变图像（暖色区域为ReH o升高脑区，主要包括右侧颞上回和右侧枕叶舌回；冷色区域为ReH o降低脑区，主要包括右侧前额叶、右侧小脑半球、左侧颞下回）

本研究发现NPSLE患者认知障碍发生率为83.3%（15/18），头痛发生率为66.7%（12/18），脑血管病变发生率为11.1%（2/18），脊髓炎发生率为11.1%（2/18）。中枢神经系统受累是SLE患者死亡的主要原因之一，早期神经精神症状由于缺乏特异性常易被忽视，从而延误治疗，研究组病程较对照组长，差异有统计学意义，因此长病程的SLE患者出现神经精神症状需警惕NPSLE可能。两组患者补体3、补体4比较差异均无统计学意义，可能与两组患者同处于疾病活动有关。研究组患者抗NR2抗体阳性率较对照组明显升高，与Yang等[10]研究结果一致。Tay等[11]Meta分析显示抗NR2抗体在诊断NPSLE中具有一定的意义，抗NR2抗体的过度表达在NPSLE的发病中起一定作用，通过交叉反应和炎症反应，诱发非炎性的神经元损伤，进而导致患者出现各种神经和（或）精神症状。损伤的部位不同，造成的表现和症状也不同[12]。两组患者抗β2-GP1抗体阳性率及Mo－CA评分比较差异均无统计学意义，可能与非NPSLE患者存在轻度认知功能障碍和记忆功能障碍有关[8]，Mo－CA评分不能精确区分NPSLE患者及SLE患者有关；也可能与样本量较小有关。

静息状态下，人脑存在默认功能网络，即扣带回后部皮层、楔前叶、前额叶内侧皮层存在激活，这些部位脑血流、耗氧量、BOLD信号高于其他部位，在激活状态下，这些部位信号减弱。既往研究发现，SLE患者颞叶内侧面、海马、杏仁核萎缩，功能下降[13]，后扣带回过度灌注和白质减少[14]。Barraclough等[15]发现在执行工作记忆任务时，SLE患者额、顶叶代偿性激活增加，提示它们可能需要调用额外的皮层通路来代偿其正常皮层通路的功能受损。本研究中，研究组左侧颞下回（BA20）为腹侧颞叶，其ReHo较对照组减弱，与以往研究结果中“颞叶内侧面功能下降”一致。而研究组右侧前额叶，包括额极部（BA10）和眶额部（BA12）的ReHo较对照组减弱。前额叶是影响认知的重要脑区，前额叶皮层可能负责工作记忆信息的操作与维持，在认知控制中负责控制的实施，而扣带回前部可能负责应对新异刺激、克服定势反应等加工冲突的解决，对认知控制的实施过程进行监控。结合本研究结果分析，既往研究中SLE患者“后扣带回过度灌注和白质减少”可能正是对前额叶功能下降的代偿。研究组右侧颞上回（BA38）ReHo增强可能是对前额叶和杏仁核功能下降的代偿，因为颞叶前极的联合皮层（颞极区）和杏仁核及前额叶眶回皮层的网络相关，控制个体的社会行为、情绪和决策，当前额叶、颞叶内侧面及杏仁核功能下降时，颞上回代偿性激活。本研究中，NPSLE组右侧枕叶舌回ReHo较对照组增强，提示枕叶可能有代偿性激活，与Cannerfelt等[16]的研究结果一致。另外，本研究发现同一患者病灶侧区域ReHo低于正常对侧区域，病情好转后病灶侧区域ReHo增强，Rs-fMRI为评估NPSLE疾病好转提供可能。

综上所述，长病程的SLE发生NPSLE的风险升高，高SLEDAI评分与NPSLE发生率相关，抗NR2抗体参与NPSLE发病，前额叶、颞上回、颞下回及枕叶舌回脑功能异常与NPSLE发病机制有关，Rs-fMRI的ReHo在NPSLE早期诊断及病情变化观察中有一定的价值。