系统性红斑狼疮相关肺动脉高压诊治共识

杨旭燕 胡 铃侦

杨旭燕，博士，主任医师，浙江大学医学院附属第二医院风湿免疫科副主任、浙江省医学会风湿病学分会副主任委员、浙江省医学会变态反应学分会副主任委员、浙江省医师协会风湿病学分会副会长、浙江省医师协会内科学分会常务委员、中国医师协会风湿病学会骨质疏松学组委员、海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会常务委员、海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会（浙江分会）候任主任委员。曾先后到美国南加州大学、宾夕法尼亚大学做访问学者。多年来从事自身免疫性疾病的临床和基础研究，主要研究方向为系统性红斑狼疮的免疫学发病机制。主持国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、浙江省科技计划等多项科研项目。在《JR heum at ol》《Aut oi m m un R ev》《JC l i n Im m unol》等国际期刊发表论文多篇。主编《临床免疫学进展》一书。

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematous，SLE）是一种以多器官系统受累和多种自身抗体阳性为主要特征的系统性自身免疫性疾病。肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一种累及到肺部小血管的疾病，其根本特点是肺循环阻力的不断增加，最终导致肺动脉压力升高以及右心功能衰竭。北京协和医院对其25年间的住院死亡患者进行分析发现，1986—2005年感染、狼疮脑病和狼疮肾炎是SLE的三大最常见死亡原因，而2006—2012年，PAH取代狼疮肾炎成为SLE的第三大死亡原因[1]。同时，与西方国家不同，在我国结缔组织病（connective tissue disease，CTD）相关性的PAH（CTD-PAH）中，系统性红斑狼疮相关肺动脉高压（SLEPAH）发病率最高（49%），而且SLE-PAH患者的死亡率也显著高于其他SLE患者[2]。为此，国家风湿病数据中心与中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）组织了国内风湿科、心内科、呼吸科和影像科等多学科专家依据国际及我国的临床诊治经验和证据，于2015年1月制定了《中国成人系统性红斑狼疮相关肺动脉高压诊治共识》[3]。本文将对这一共识作一述评。

1 发病机制

SLE导致肺动脉压力增高的原因和发病机制非常复杂，尚未完全阐明，目前认为主要包括以下4点。

1.1 肺血管内皮细胞功能异常 SLE患者内皮细胞受损，可以导致血管的收缩与舒张因子如内皮素、前列环素、一氧化氮（NO）间的不平衡，从而导致PAH。但目前导致SLE患者的内皮细胞损伤进而引起肺血管重塑的因素尚不明确[4]。

1.2 炎症与免疫机制 在CTD-PAH中，已发现在血管周围有巨噬细胞与淋巴细胞的浸润，并且这种炎症模式已经在丛状病变和肺部感染引起的其他血管病变中得到证实[5]。因此，炎症机制被认为可能在SLE-PAH发病机制中起到作用[4]。此外，SLE-PAH患者肺动脉中存在各种自身抗体，如抗内皮细胞抗体、抗核抗体、抗核糖核蛋白抗体、抗磷脂抗体及其他一些免疫介质[6]。且一些病例报道显示免疫抑制治疗可有效降低SLE-PAH患者的PAH[7-8]。

1.3 肺栓塞 研究表明，肺血管血栓的形成与心脏瓣膜赘生物脱落等引起的肺栓塞是继发性SLE-PAH的重要发病机制。SLE患者抗磷脂抗体的异常增高、天然抗凝血机制的下调、PLT与纤维蛋白原浓度的上调都促进了血栓的形成[9]。

1.4 肺间质纤维化 长期的炎性刺激与缺血缺氧，导致肺组织成纤维细胞增加，从而导致肺组织纤维化。严重肺间质纤维化将导致肺血管床容量减少，肺循环压力增加，从而引起继发性SLE-PAH[10-11]。

2 临床特点

SLE-PHA临床表现主要包括SLE本身的表现和PAH的表现两个方面。PAH的临床表现与原发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary artery hypertension，IPAH）十分相似，早期主要表现为活动耐量下降、呼吸困难、咯血等，逐渐出现呼吸困难症状加重，甚至右心功能不全、反复晕厥等。临床上如果出现不能解释的呼吸困难都应考虑PAH的可能，部分不典型患者早期还可仅仅表现为干咳，运动后恶心、呕吐。它的体征包括左侧胸骨旁抬举感、肺动脉瓣第二心音亢进、分裂，剑突下心音增强；胸骨左缘第二肋间收缩期喷射性杂音；肺动脉明显扩张时，可出现肺动脉瓣关闭不全的舒张早期反流性杂音；右室扩张时，胸骨左缘第四肋间闻及三尖瓣全收缩期反流性杂音，吸气时增强。晚期右心衰竭者可见颈静脉充盈、肝脏肿大、外周水肿、腹水及肢端发冷。辅助检查中，可出现氨基末端B型脑钠肽前体水平升高与右心室功能受损严重程度成正比、肺功能检查显示一氧化碳弥散率（diffusing capacity for carbon monoxide，DLCO）下降、超声心动图显示右心扩大、右心功能不全等表现。胸部高分辨CT可显示相关间质性肺病或肺静脉闭塞。

3 早期诊断

如何早期发现PAH在SLE中的表现，进而对PAH进行早期诊断和干预治疗，是影响SLE-PAH预后的重要因素。SLE-PAH的早期诊断分为两个层面：首先，在PAH的亚临床期，即患者尚无明显临床症状时，需要对SLE高危患者进行规律随诊和有效筛查。如SLE同时伴有抗磷脂抗体综合征，处于妊娠前或妊娠期的患者应当特别注意其患PAH的可能性[4]。同时，推荐对虽无PAH症状，但是病情活动的SLE患者（尤其存在心包炎、胸膜炎时），或存在抗核糖核蛋白抗体阳性和/或雷诺现象的患者行PAH筛查，并依据其病情活动与症状行规律筛查[3]。也有少数研究报道了其他与SLE-PAH相关的预测因子，如抗血管内皮细胞抗体[12]，升高的血清内皮素[13]等。其次，在PAH的临床期，即患者已出现心悸、活动后气短等症状，确诊PAH后，重视SLE的其他临床表现以进一步确诊SLE。因为在SLE-PAH中，早期联合强化SLE治疗可改善SLE-PAH预后[14]。

3.1 SLE-PAH的诊断标准 SLE-PAH的诊断应符合1997年美国风湿病学会制定的SLE诊断标准，同时符合PAH的诊断标准。右心导管检查（right heart catheterization，RHC）是PAH诊断的金标准，确诊PAH必须依靠RHC。但是在目前的临床实践中，国内开展比例相对不高，硬件缺乏、学科间合作不够、患者对检查的畏惧感和相对较贵的检查费用都是妨碍RHC普及的重要因素。与IPAH类似，目前对于SLE-PAH的最普遍的诊断流程是依据欧洲心脏病及呼吸病协会（ESC/ERS）的PAH诊断治疗指南[15]进行，其对于PAH的诊断主要基于症状及超声心动图。采纳的筛查手段主要如下。

3.1.1 心脏超声检查 经胸壁超声心动图（TTE）筛查PAH是公认的无创伤性检查方法。国际推荐TTE疑诊PAH的标准：三尖瓣最大反流速度（TRV）＞2.8m/s，肺动脉收缩压（PASP）＞36mmHg；同时提示PAH的征象还包括：右房室扩大、室间隔形状及功能异常、右室壁增厚及主肺动脉扩张等。

3.1.2 肺功能检查 弥散功能：DLCO下降；通气功能：用力肺活量（forced vital capacity，FVC）正常；DLCO 呈下降趋势，且FVC/DLCO升高（尤其是FVC/DLCO＞1.6），应警惕PAH的可能。

3.1.3 RHC RHC是PAH诊断的金标准，建议在所有疑似PAH患者中使用RHC以确诊，确定严重程度并排除左侧心脏疾病[16]。在静息状态下，RHC发现平均肺动脉压（mPAP）≥3.3kPa，肺血管阻力（PVR）≥3个 Wood单位，且毛细血管楔压≤2kPa的状态，即为PAH。

3.2 SLE-PAH的鉴别诊断 确诊SLE-PAH后还需要鉴别其为原发性或继发性，如SLE继发的抗磷脂抗体综合征；SLE并发肺间质病或淋巴细胞细支气管炎；SLE合并瓣膜病变肺动脉狭窄或肺静脉闭塞病等病因导致PAH。

4 治疗

4.1 治疗目标 最大程度地改善患者的预后，提高患者的生活质量；短期目标就是延缓临床恶化的时间。推荐双重达标：SLE病情缓解和PAH的临床达标。特别需强调的是要避免仅凭肺动脉压力的变化判断治疗是否达标，应当个体化评判，将PAH作为SLE系统受累的一部分进行全面的综合评估。

4.2 原发病SLE治疗 原发病SLE治疗对改善和稳定PAH的病情至关重要：（1）SLE活动而PAH未达标：积极的诱导缓解治疗，大剂量糖皮质激素，免疫抑制剂可选择环磷酰胺（CTX）、霉酚酸酯（MMF）等。（2）SLE 缓解且PAH已达标：维持缓解治疗，小剂量糖皮质激素，免疫抑制剂选择可长期应用的MMF、硫唑嘌呤（AZA）、甲氨蝶呤（MTX）或羟氯喹（HCQ）等。（3）SLE活动而PAH已达标：兼顾SLE其他受累系统的病情，中到大剂量糖皮质激素，免疫抑制剂可考虑CTX、MMF或AZA。（4）SLE缓解而PAH未达标：SLE维持缓解治疗的基础上加强PAH的治疗。

4.3 PAH治疗 PAH治疗包括一般治疗、肺血管扩张治疗和其他治疗。因为缺乏SLE-PAH患者的治疗试验研究，目前SLE-PAH治疗主要依据IPAH的试验研究结果制定。

4.3.1 一般治疗 包括吸氧、利尿、抗凝、强心，这是针对所有SLE-PAH未达标患者的基础治疗，如PAH已持续达标则可考虑逐渐减停相关治疗。当PaO2持续＜8kPa（60mmHg）或动脉血氧饱和度＜91%时，建议持续吸氧以维持PaO2＞8kPa。利尿剂的选择与剂量应由医师根据患者个体化情况制定，但需监测其肾功能和血液生化指标。口服抗凝药物可考虑根据个体特异性单独使用，但应注意其溶血倾向（Ⅱb，c）[17-18]。目前已经证实PAH患者使用地高辛可急性改善心输出量，但其长期给药的疗效还未知。

4.3.2 肺血管扩张治疗 （1）钙通道阻滞剂（CCBs）：研究报道＜1%的长期服用CCBs的CTD-PAH患者，症状可以得到改善[19]，因此SLE-PAH患者可尝试使用CCBs并随访，但需要视改善情况决定是否长期使用。（2）内皮素受体拮抗剂：内皮素-1通过与肺血管平滑肌细胞的内皮素受体结合而发挥血管收缩剂和促有丝分裂作用。拮抗剂如安倍生坦、波生坦、马西替坦等均可改善PAH症状。（3）5型磷酸二酯酶抑制剂和鸟苷酸环化酶激动剂：抑制环磷酸鸟苷（cGMP）降解5型磷酸二酯酶，可通过NO/cGMP途径引起血管舒张。西地那非、他达那非和伐地那非3种5型磷酸二酯酶抑制剂均可引起显著的肺血管舒张。（4）前列环素类似物和前列腺素受体激动剂:前列环素主要由内皮细胞产生并诱导所有血管床的有效血管舒张。贝前列素、依前列醇、伊洛前列醇等可有效改善患者的运动能力或血流动力学。对于单一靶向药物无效或病情危重时，可以考虑以2种甚至3种药物联合使用。

4.3.3 其他治疗 肺移植术（经充分药物治疗仍疗效不佳者）与球囊房间隔造口术（姑息性治疗手段或肺移植前的过渡性治疗措施）[16]。

5 预后

PAH的病因不同，对其预后的影响也有很大不同[20]。PAH诊断时的WHO功能分级[21]和6分钟步行测试[22]是IPAH生存的有力预测因子。Chow等[23]对23项观察性研究进行系统回顾发现，升高的PASP、雷诺现象、血小板减少症、妊娠、肺血管炎、抗心磷脂抗体、丛状病变、血栓形成和感染均与SLE-PAH患者生存率下降有关，而狼疮疾病活动度、肾炎和中枢神经系统疾病则与SLE-PAH患者生存率无关。在我国的一项队列研究中，SLE-PAH患者l、3、5年生存率分别为 87.1%、79.1%和62.9%[24]。另外，主动护理与联合PAH靶向治疗可提高重症SLE-PAH患者的短期生存率[25]。

总之，PAH是SLE患者的严重并发症之一，预后很差。早期诊断、早期治疗是改善SLE患者预后的关键，强调在SLE基础疾病的治疗上合理选用PAH靶向治疗药物。