局部晚期肺癌同步放化疗后表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂维持治疗的临床研究

郑礼平 全文 谢云 彭东旭 梁翠微 龚五星

珠海市人民医院/暨南大学附属珠海医院（广东珠海 519000）

肺癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，其发病率逐年升高。原发性肺癌中有将近85%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），这其中30%～40%的患者确诊时为局部晚期［1］。局部晚期肺癌患者绝大部分无法行根治性手术切除，目前标准的治疗是同步放化疗，但局部和远处失败率仍很高，5年生存率仅为15%～20%左右［2-3］。NCCN、ESMO指南建议这部分患者同步放化疗后随诊，但患者很快出现复发或进展。这提示这部分患者同步放化疗后可能仍需要进一步的抗肿瘤治疗，但由于之前治疗的毒副反应，继续化疗很难耐受，口服低毒的靶向药可能是一个较好地选择。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）在晚期肺癌的治疗中取得了突破性进展，在肺癌术后辅助治疗中也显示了不错的疗效，但用于局部晚期肺癌放化疗后维持治疗的报道很少。因此，本研究通过对比分析EGFG敏感突变的局部晚期肺癌同步放化疗后EGFR-TKI维持治疗与单纯安慰剂治疗的疗效及毒副作用，为临床局部晚期NSCLC的个性化治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料病例入选条件：（1）病理确诊为非小细胞肺癌，不能手术切除的ⅢA或ⅢB期患者；（2）EGFR 敏感突变；（3）PS评分 0或 1分；（4）年龄在18～70岁，未合并第二肿瘤；（5）之前未接受过放疗、化疗或靶向治疗；（6）血常规、生化无明显异常，无放化疗禁忌；（7）在同步放化疗后病情获得完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或稳定（SD）。

2010年1月至2014年6月，共收治局部晚期NSCLC患者149例，同步放化疗后病情无进展的患者总计88例。用随机数字表法将88例患者分为TKI药物组和安慰剂组。所有患者的基线临床特征见表1。每组患者44例，两组患者的临床情况比较差异无统计学意义。

1.2治疗方法符合入选条件的患者同步放化疗结束后2到6周内，接受TKI药（吉非替尼、厄洛替尼）或安慰剂治疗治疗共1年。如出现疾病进展或不能耐受的不良反应则及时中止治疗。吉非替尼250 mg，每日1次；厄洛替尼150 mg，每日1次。如果出现3级或4级皮疹、腹泻或其他毒性，TKI药物可以中断用药2周。患者有新的急性发作或进行性的肺部症状，包括呼吸困难、严重咳嗽或高热，则暂停TKI治疗并进行诊断评估。

1.3疗效评估及随访放化疗结束后，开始TKI治疗前2周进行一次胸腹部CT检查，以后每2个月进行一次，直到研究结束。在整个研究过程中使用了相同的肿瘤评估技术。疗效评价参考实体瘤疗效评价标准（RECIST）。疾病进展时间（TTP）为开始TKI治疗至疾病进展的时间。总生存期（OS）为开始TKI治疗至死亡或末次随访的时间。不良反应按WHO标准评价，分为0～Ⅳ级。随访截止时间为2017月12月。

1.4统计学方法采用SPSS 19.0软件进行数据分析和处理。用Kaplan-Meier法进行生存分析，计量资料组间比较用t检验，计数资料比较用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 两组患者的基线特征Tab.1 Baseline characteristics of the two groups

2 结果

2.1维持治疗疗效TKI药物组44例患者中，口服吉非替尼治疗28例，厄洛替尼16例。维持治疗时间最短的2个月，1例患者因经济原因中途退出治疗，33例患者完成了1年的维持治疗。8例患者因不良反应进行了剂量，未出现因严重不良反应而终止治疗的情况，没有发生治疗相关死亡。TKI药物组CR 6例，PR 18例，SD 12例，PD 8例；安慰剂组CR 3例，PR 11例，SD 13例，PD 17例。两组客观缓解率（CR+PR）分别为54.5%、31.8%，差异有统计学意义（χ2＝4.63，P＝0.031）。两组疾病控制率（CR+PR+SD）分别是81.8%、61.4%，差异有统计学意义（χ2＝4.43，P＝0.033）。TKI药物组的客观缓解率及疾病控制率均高于安慰剂组。见表2。

表2 两组患者的疗效比较Tab.2 Comparison of treatment effects between the two groups

2.2疾病进展时间和总生存情况88例患者至随访结束时，有2例失访（TKI药物组1例，安慰剂组1例），5例患者仍存活（TKI药物组3例，安慰剂组2例）。TKI药物组的中位疾病进展时间（TTP）为13.6个月（95%CI：12.88～14.32个月），安慰剂组的中位TTP为10.8个月（95%CI：9.87～11.73个月），两组中位TTP比较，差异有统计学意义（χ2＝10.49，P＝0.001）（图 1）。TKI药物组的中位生存时间（OS）为34.5个月（95%CI：32.12～36.88个月），安慰剂组的中位OS为30.3月（95%CI：28.64～31.96个月），两组中位OS比较，差异有统计学意义（χ2＝4.75，P＝0.029）（图2）。见表2。

2.3治疗相关的不良反应患者口服TKI药物常见的不良反应主要有皮疹、腹泻、疲劳、肝功能损害等。其中大多数是Ⅰ～Ⅱ度不良反应，Ⅲ度反应较少，予对症治疗后能缓解，没有发生治疗相关死亡事件。见表3。

图1 两组疾病进展时间比较Fig.1 Comparison of disease progression time between the two groups

图2 两组生存时间比较Fig.2 Comparison of survival time between the two groups

表3 44例患者口服TKI药物后不良反应情况Tab.3 Adverse effects in 44 patients after TKI treatment例（%）

3 讨论

局部晚期NSCLC是指已经发生纵隔淋巴结或锁骨上淋巴结（N2～N3）转移、侵犯肺尖部或是纵隔重要结构（T4），目前的检查未发现存在远处转移的肺癌［4］。局部晚期NSCLC有以下情况之一时无法行根治性手术切除：同侧纵隔淋巴结多枚转移并融合为巨大肿块或多站转移；对侧肺门、纵隔或同对侧锁骨上淋巴结转移；病灶侵犯心脏、主动脉或食管［5］。局部晚期不可切除NSCLC的标准治疗是同步放化疗，但患者的PFS仅在8个月左右，5年生存率不到20%［2-3，6］。NCCN、ESMO、CSCO指南对这部分局部晚期NSCLC建议同步放化疗后随访，不再进行抗肿瘤处理，但临床实践中这些患者很快会出现复发或进展。占艳飞［7］对95例局部晚期NSCLC患者分析，结果显示患者3年总生存率为18.9%，中位生存期仅为17.1个月。如何进一步提高这些患者的疗效是肿瘤科医生急需解决的问题。

包括 IPASS、NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL、EURTAC等在内的多个Ⅲ期临床试验已表明，EGFR-TKI能使EGFR敏感突变的晚期NSCLC获益，PFS也从使用标准含铂双药化疗时的4～6个月延长至9～13个月，疾病客观缓解率从30%～40%提高至70%～80%［8-12］。EGFR-TKI不但提高了晚期肺癌患者的疗效，而且显著地降低了治疗的毒副作用，改善了患者的生活质量。但TKI药物用于局部晚期肺癌放化疗后维持治疗的报道不多。2014年报道了一项临床研究，显示厄洛替尼用于局部晚期NSCLC同步放化疗后维持治疗有一定疗效［13］。66例不可切除ⅢA和ⅢB期NSCLC患者同步放化疗后口服厄洛替尼维持治疗6个月，结果显示中位TTP和OS分别为9.9个月和24个月。但该研究为Ⅱ期试验，没有设置对照组，而且未对患者行EGFR基因检测。在入组66例患者中，病理类型为鳞癌的患者有42例，高达63.6%。既往的研究已经证明TKI药物对肺鳞癌疗效不佳，这可能也是该研究中患者中位OS仅有24个月的主要原因。SWOG S0023是目前报道的唯一关于局部晚期NSCLC同步放化疗后TKI维持治疗的Ⅲ期临床试验。结果显示吉非替尼组（118例）患者的中位OS仅为23个月，明显短于安慰剂组（125例）患者的35个月（P＝0.013）［14］。可能的原因是入组的243例患者都没有进行EGFR突变情况检测，而TKI药物仅对EGFR敏感突变有效。所以该研究没法回答对于EGFR敏感突变患者同步放化疗后是否应该TKI药物维持治疗的问题。

本研究入选同步放化疗后病情缓解或稳定的局部晚期NSCLC患者88例，随机分为两组，一组予TKI药物维持1年，一组口服安慰剂。入组的88例患者均为EGFR敏感突变型。TKI药物组的客观缓解率及疾病控制率均高于安慰剂组。两组的中位TTP分别为13.6、10.8个月，中位OS分别为34.5、30.3个月，表明TKI维持治疗的疗效显著。由于本研究进行时奥希替尼未在国内上市，以及患者经济情况等原因，患者病情进展后主要是行姑息化疗，基本没有患者使用第三代的TKI药物，这可能也是本研究患者总OS不长的原因之一。药物不良反应方面，主要是皮疹、腹泻、疲劳、肝功能损害，与既往文献报道相符［8-12］。本研究也存在局限性。首先，总的病例数偏少，这可能会使研究产生较大的偏倚性。其次，由于总的研究人数过少，导致不能针对患者同步放化疗时化疗药物、维持治疗时TKI药物进行分组分析。

综上所述，TKI药物用于局部晚期NSCLC同步放化疗后的维持治疗，可以提高疾病控制率，延长患者生存期，而且毒副作用较小。因本研究病例数较少，尚待大样本的临床研究进一步证实。