早期不同时间应用去甲肾上腺素对脓毒症休克容量负荷的影响

康大伟 夏嘉鼎 于健 李秀华 巨名飞

承德医学院附属医院1急诊科，2重症医学科，3老年病科（河北承德 067000）

脓毒症休克（Septic Shock）是急诊科最为常见的急症之一，早期有效的液体复苏可以增加脓毒症休克患者心排出量，提高氧输送，改善组织器官灌注，但液体过负荷则可能加重组织水肿与缺氧，因此合理应用血管活性药物成为目前研究的热点问题。NE为指南中首选的血管活性药物［1］，IBSEN等［2］研究发现，在充分液体复苏基础上，NE收缩容量血管，增加中心循环血量纠正病理性血管异常扩张所致血流异常分布，不会增加低灌注的发生率及造成全身血管阻力增加和病死率的上升。然而目前关于NE救治脓毒症休克的大量研究集中于其剂量选择及与其他血管活性药物联合应用的疗效分析，对应用NE的确切时间的选择研究目前甚少。本研究通过PICCO监测脓毒症休克患者补液后1、2、3 h应用NS观察MAP=65 mmHg时血流动力学、Lac清除率、NS维持量、UV/h、ICU平均住院日，28 d生存曲线及与EVLWI、GEDVI、CVP相关性分析，旨在探讨脓毒症休克患者早期NS的最佳应用时间及其机制。

1 资料与方法

1.1一般资料选取我院2016年8月至2017年12月急诊科和重症医学科住院且发病时间＜24 h的脓毒症休克患者42例，纳入标准：根据2016年美国重症医学会（SCCM）与欧洲重症医学会（ESICM）联合发布的Sepsis 3.0中脓毒症休克诊断标准：感染+SOFA≥2，并且利用补液无法纠正的低血压即MAP＜65 mmHg及Lac值＞2 mmol/L进行筛查。共42例，其中男23例，女19例，年龄32～77岁，平均（58.0±12.4）岁。病例包括急性弥漫性腹膜炎13例（化脓性胆管炎1例、化脓性阑尾炎2例，消化道穿孔感染4例，泌尿系感染2例，不明原因感染4例），重症肺炎14例，皮肤软组织10例，肠道感染4例，拔牙所致血行感染1例。随机分为3组，各14例，进行序贯器官衰竭评分（SOFA）、急性生理和慢性健康评分（APACHEⅡ）。

排除标准：患者年龄＜18周岁和＞80周岁，合并心、肝、肾等脏器重大疾病，排除恶性肿瘤、精神疾病及意识障碍患者，排除妊娠及哺乳期患者，剔除拒绝进行相关血流动力学监测者。

1.2研究方法患者均经颈内或锁骨下静脉穿刺置人深静脉导管监测CVP，经股动脉置人PiCCO导管（4 F，PV2014L16），将导管连接到PiCCO仪，深静脉导管监测CVP端接温度传感器，采用经肺热稀释-脉搏轮廓法监测心排血量。经深静脉导管注人冰盐水（于4 s内快速推注），连续3～5次取均值，获取容量参数并标定脉搏轮廓监测。

1.3观察指标通过PICCO观察患者1、2、3 h应用 NS后 MAP 为65 mmHg时的 EVLWI、GEDVI、CVP、CI、SVRI，记录UV、NS维持量、ICU 平均住院日，计算Lac清除率、28 d生存率及与EVLWI、GEDVI、CVP相关性分析。

1.4统计学方法应用SPSS 19.0软件进行数据处理与统计分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，多组间均数比较采用单因素方差分析，两组间比较采用两独立样本t检验。计数资料用率（%）表示，数据比较采用χ2检验，双变量之间相关性用Pearson相关分析，绘制Kaplan-Meier生存曲线，log rank检验比较生存率的差异，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组基线资料比较三组性别、年龄、APACHEⅡ评分及SOFA评分差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

2.2各时间点平均动脉压为65 mmHg时的血流动力变化与0 h 组 HR、CI、GEDVI、SVRI、Lac相比，补液联合NS治疗后、CI、MAP、GEDVI、SVRI升高显著（均P＜0.01），HR、Lac下降显著（均P＜0.01）。与1 h组相比，2 h组患者HR、ICU平均住院日下降显著（均P＜0.05），CVP、UV、Lac清除率升高显著（均P＜ 0.05），GEDVI、CI、SVRI、EVLWI差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表2、3。与2 h组相比，3 h组患者HR、Lac清除率、EVLWI、GEDVI、CVP、ICU平均住院日升高显著（均P＜0.05），UV减少显著（P＜0.05）。CI、NS维持量、SVRI差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表2、3。与1 h组相比，3 h组患者EVLWI、GEDVI、CVP显著升高（均P＜0.05），NS维持量显著减少（P＜0.05），HR、Lac清除率、CI、SVRI、UV、ICU平均住院时间差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表2、3。

表1 三组研究对象基础资料比较Tab.1 Comparison of basic data of three groups of subjects ±s

表1 三组研究对象基础资料比较Tab.1 Comparison of basic data of three groups of subjects ±s

性别（例）组别1 h 2 h 3 h P值例数（例）14 14 14男 6 8 9女 8 6 5 0.513年龄（岁）59.5±13.9 56.6±13.5 58.1±10.2 0.815 APACHEⅡ（分）20.70±3.74 19.8±3.23 19.6±4.31 0.56 SOFA（分）9.95±1.35 11.8±1.23 10±1.34 0.69

表2 3组研究对象MAP为65 mmHg时血流动力学参数比较Tab.2 Comparison of hemodynamic parameters between the three groups of subjects when MAP was 65 mmHg ±s

表2 3组研究对象MAP为65 mmHg时血流动力学参数比较Tab.2 Comparison of hemodynamic parameters between the three groups of subjects when MAP was 65 mmHg ±s

注：与1 h组相比较，#P＜0.01；与2 h组相比较，△P＜0.01

分组1 h 2 h 3 h GEDVI（mL/kg）721.4±18.0 727.4±12.5 733.1±12.6#△EVLWI（mL/kg）9.7±0.4 10.1±0.5 12.1±1.2#△CVP（mmHg）8.3±0.6 9.7±0.7 13.8±1.7#△HR（次/min）113.9±13.8 87.4±5.5 119.1±27.1△CI［mL/（s·m2）］3.8±0.5 3.9±0.3 3.8±0.4 SVRI（kPa·s/L）1 426.3±87.7 1 416.2±77.6 1 431.1±71.3

表3 3组研究对象代谢水平及ICU平均住院日比较Tab.3 Comparison of metabolic level and ICU mean hospitalization days between the three groups ±s

表3 3组研究对象代谢水平及ICU平均住院日比较Tab.3 Comparison of metabolic level and ICU mean hospitalization days between the three groups ±s

注：与1 h组相比较，#P＜0.01；与2 h组相比较，△P＜0.01

分组1 h 2 h 3 h Lac清除率［μmol/（L·h）］0.46 1.48#0.51△NS维持量［μg/（kg·min）］0.17 0.11#0.12#UV［mL/（kg·h）］0.33±0.05 0.43±0.06#0.34±0.07△ICU平均住院日（d）6.7±1.6 4.7±0.7#7.2±1.5△

2.328 d生存曲线比较1、2、3 h组患者28 d生存率分别为50.0%、78.6%、57.1%，平均中位数生存时间分别为14.9、25.3、15.6 d，2 h与 1、3 h组患者的生存曲线不同（Log RanKP=0.025，P=0.028），1 h与3 h患者的生存曲线不同（Log RanKP=0.66）。见图1。

图1 3组研究对象生存曲线Fig.1 Survival curves of three groups of subjects

2.4相关性分析EVLWI、CVP、GEDVI均与生存时间呈负相关（r=-0.52，P=0.035；r=-0.35，P=0.021；r=-0.38，P=0.011）。

3 讨论

脓毒症休克患者的病死率极高，早期充分有效的液体复苏及液体管理是脓毒症休克治疗的重要策略，也是影响患者预后的重要因素［3］。2016年国际Sepsis与脓毒症休克处理指南及2018年中国脓毒症液体治疗急诊专家共识指出［1，4］：脓毒症休克发生时，应在早期充分液体复苏的基础上，利用NS素将患者平均动脉压维持在＞65 mmHg，即维持体内重要脏器的灌注［3］。其机制主要是根据Frank-Starling机制，利用去甲上腺素激动α受体，收缩外周血管，使外周血管阻力升高，血压升高，增加回心血量，从而提高左室每搏输出量。本实验结果显示：0 h患血流动力学障碍GEDVI、CI、HR、SVRI较正常值明显降低，Lac显著升高，提示3组脓毒症休克患者出现明显的心功能异常及血流动力学障碍。3组患者补液联合NS复苏至MAP 为65 mmHg时与 0 h患者比较，GEDVI、CI、SVRI较0时显著升高（P＜0.01），HR、Lac值显著降低（P＜ 0.01），这与HAMZAOUI等［5］的研究早期应用NS素治疗脓毒症休克患者可以增加心排出量，改善血流动力学的结论一致。

脓毒症休克本质是机体对感染性因素的反应，其中血管麻痹使血管平滑肌收缩障碍、动静脉扩张以及心脏功能的减低是脓毒症休克患者死亡根本原因。2016年发表的Spsis 3.0建议治疗前3 h给予脓毒症休克患者30 mL/kg的液体复苏，但是由于毒素所导致的机体对液体反应性差、心肌抑制及血管活性药物应用时机难以把握，早期大剂量补液可能加重要器官水肿及周围循环淤血。GLASSFORD等［6］的研究发现，脓毒症患者给予集束性液体疗法在MAP升高1 h后MAP恢复至基线水平，并且尿量没有增加，表明大多数脓毒症休克患者是没有液体反应性的，大量液体复苏可能造成负的血流动力学效应。据WAECHTER［7］研究报道，输液和血管活性药物与脓毒症休克患者病死率强烈相互关联性，并且在液体复苏的基础上早期1～6 h内应用血管活性药物患者病死率最低，过早启用（1 h内）血管活性药物病死率反而增高。结合本研究结果显示，与1、3 h相比，2 h患者ICU平均住院时间显著降低（P＜0.05），28 d生存率显著升高（P＜0.05）。1 h与3 h组相比，患者ICU平均住院日、28 d生存率差异无统计学意义（均P＞0.05）。提示按照30 mL/kg补液2 h应用NS可以缩短ICU住院时间及提高患者28 d生存率，这与 BAI等［8］的研究结果一致。

EVLWI、CVP、GEDVI是目前常用的评价容量的指标，脓毒症可导致毛细血管通透性增高，使肺毛细血管处于渗漏状态，同时脓毒症又可导致心功能抑制，使患者在液体复苏过程中心脏负荷加重，出现高静水压，从而引起肺水进一步增多［9-10］。研究报道ELWI认为是最具特异性的定量指标，能更直观、准确地反映肺水肿的严重程度及类型［11-12］。相关领域研究发现，ELWI是预测早期ARDS患者病死率的良好指标［13］。EVLWI是脓毒症心肌病的独立危险因素［14］。本研究血流动力学结果显示：与2 h组相比，1 h组GEDVI、CI、SVRI、EVLWI差异无统计学意义（均P＞0.05），其中NS维持量显著增加（P＜0.05），Lac清除率显著下降（P＜0.01），这可能与液体复苏不充分的情况下，血管进一步收缩，导致及重要脏器供血进一步减少而至，这可能也是1 h组生存率降低重要原因。与3 h组相比，2 h组患者HR、Lac清除率、ELWI、GEDVI、CVP下降显著（均P＜0.05），CI、UV/h增加显著（均P＜0.05）。相关性分析结果显示：ELWI、GEDVI、CVP与生存时间呈负相关性，其中ELWI相关性最强，提示补液2 h应用NS在改善血流动力学的过程中可避免容量负荷过重，这可能是降低ICU平均住院日及提高28 d生存率的根本原因，其中监测EVLWI可作为液体复苏的指导指标。

综上所述，脓毒症休克早期在补液的2 h基础上应用NS对脓毒症休克患者的益处最大，其中可通过监测EVLWI指导液体复苏为Septic Shock治疗提供经验。但是本实验为小群体实验，需要大规模的临床流行病学调查和基础实验更深入分析的其具体作用机制。