晚期胃癌大腿肌间转移1例

顾阳春 金珠 马力文

患者男性，37岁，2016年10月因下腹锐痛就诊于北京大学第三医院。腹CT检查示腹腔和腹股沟多发淋巴结肿大，腹主动脉周围片状模糊影，部分腹膜及肠系膜受累，双侧肾盂积水。全身PET-CT检查示贲门及胃底代谢增高，双颈部和锁骨上区、纵隔、双肺门、右侧心膈角、椎前、肠系膜、腹膜后、盆腔及双侧腹股沟多发肿大淋巴结轻度代谢增高；右肾周、肠系膜、腹膜后及双侧髂血管旁脂肪间隙密度及代谢增高；右腰大肌代谢增高灶伴点状钙化，十二指肠浆膜、双侧肾周筋膜及右侧腹膜增厚。血液肿瘤标记物检测示：CA19-9 161.6 U/mL（0～39 U/mL），CEA 1.18 ng/mL（0～5 ng/mL）。胃镜见贲门不平，局部活检病理示：管状腺癌部分低分化，Lauren分型混合型，Her-2（+），幽门螺旋杆菌感染。右腹股沟淋巴结活检病理为反应性增生。该患者确诊为贲门腺癌ⅣB期cTxN+M1（AJCC第8版），腹盆腔和腹膜后多发淋巴结转移、腹膜和肠系膜转移，右腰大肌转移可能。患者于2016年12月1日接受一线治疗多西紫杉醇/顺铂/替吉奥方案，2个周期时疾病稳定，之后出现右大腿肌肉肿痛，逐渐加重；4个周期后复查PET-CT见原代谢增高部位代谢均较前减低，全身多发淋巴结均较前缩小；新发右腿肌肉高代谢，CT密度减低伴点状钙化，皮下脂肪密度增高。患者大腿部MRI检测示受累肌肉为长T2短T1信号，肌肉脂肪化伴皮下水肿。反复测血清肌酶均正常。经多学科会诊考虑多西紫杉醇相关肌炎，予泼尼松治疗1个月无效，遂行超声造影下右大腿肌肉穿刺活检。超声造影见肌肉回声减弱，肌纤维结构不清，内见少量血流，增强时肌肉组织均匀强化；肌肉穿刺病理示：胃印戒细胞癌肌间浸润转移，免疫组织化学检测：MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），PD-1（-），PD-L1（SP142抗体）（-），原位杂交EBV-EBER（-）。复查胃镜，再次对贲门病变进行活检病理示：（贲门）仅见残留极少量管状腺癌，部分低分化癌，无法进一步检测。采用肌肉转移灶组织和同期外周血行基因检测（二代测序法），均可见体细胞突变JAK1 p.P430fs，DNMT3A p.A571fs和TP53 p.E336*，另见胚系突变TP53 p.P72R，肿瘤组织突变负荷为3 Muts/Mb。患者于2017年5月19日接受二线治疗伊立替康单药因Ⅲ度腹泻停用；三线治疗阿帕替尼单药（500mg/d）1个月后疾病进展，受累肌肉范围扩大至对侧大腿并出现少量腹水；四线治疗派姆单抗（pembrolizumab）200 mg/次，2次后评效疾病进展，4次后确认疾病进展，受累肌肉自双腿蔓延至下腹壁，肌肉体积增大，质地坚硬，肤色暗红伴橘皮征，髋和膝关节固定于半屈曲位，肛门扩张受限导致不完全性肠梗阻，腹水增多并出现双侧胸水。反复送检腹水见大量淋巴细胞和少量癌细胞，予腹腔灌注贝伐珠单抗1次（200 mg）后腹水增速减慢。患者治疗全程的影像、胃镜及病理检测见图1，2。患者于2017年10月23日出院，2周后随访得知，患者于2017年11月6日死亡。

图1 治疗过程中的影像变化

图2 化疗前后胃镜及大腿肌肉和腹水沉渣病理结果

小结实体肿瘤横纹肌转移极罕见，国外报道表明发生率为0.03%～5.6%，影像学发现率为1.2%～1.8%，常见于肺癌（25.1%）、胃肠道肿瘤（21%）和泌尿系统肿瘤（13.2%）。肌肉转移CT表现分5型：Ⅰ型（46.5%）为均匀强化的圆形或卵圆形肿块；Ⅱ型（27.7%）为肌肉内脓肿样病变，中心低密度周边强化；Ⅲ型（18.1%）为癌细胞弥漫浸润，肌肉肿胀不均匀强化；Ⅳ型（6.5%）可见肌肉内多发钙化；Ⅴ型（1.2%）可见肌肉内出血［1］。本例影像表现为Ⅲ型和Ⅳ型并存，因用药史误诊为多西紫杉醇相关肌炎。但该肌炎疾病过程常呈自限性，严重时肌酶可升高，糖皮质激素和非甾类消炎药治疗有效［2］。因此发现影像异常时需行病理活检明确诊断，以防误诊。

胃腺癌横纹肌转移通常预后差，生存期较短，本例生存期约12个月。该患者尝试多种治疗方案均快速耐药，包括PD-1抑制剂。对未经选择的曾接受过治疗的晚期胃癌，派姆单抗的客观有效率（objective response rate，ORR）为11.6%，但PD-L1阴性者ORR仅有6.4%［3］；纳武单抗的ORR为11.2%，对比安慰剂可延长生存［4］。分析本例患者派姆单抗治疗失败的原因，除公认的非优势人群特征（PD-L1阴性和肿瘤突变负荷低），还存在JAK1和DNMT3A突变，可能分别与耐药和爆发进展有关［5-6］。本例伴有TP53胚系和体细胞突变，但TP53突变为胃食管结合部腺癌常见突变［7］。

免疫治疗后胸腹腔积液可新发或增多，可为疾病进展或假性进展［8-9］。假性进展时积液中活化的淋巴细胞比例高，反复送检无癌细胞［9］。本例患者腹水中有大量淋巴细胞并发现癌细胞，同时其他病灶增大，因此诊断为疾病进展。国内外均有研究显示贝伐珠单抗胸腹腔内注射，用于治疗恶性积液具有安全性，且可延长穿刺间隔，改善患者生存质量［10-11］。

综上所述，肌肉转移是胃癌的罕见转移方式，影像表现多样，需经病理确诊。本例患者的基因异常可为晚期胃癌患者选择PD-1抑制剂治疗提供借鉴。