中性粒细胞与淋巴细胞比值与早期糖尿病肾病的关系研究*

王爱兰，倪永圣，何思杰，晏文芬，黄翠芳,汤敏娟

(南方医科大学南海医院内分泌科，广东佛山 528244)

糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见的微血管疾病，20%～40%糖尿病患者可发展为DN，DN患者常伴有炎性细胞因子表达上调[1-2]。近年来研究发现NLR可稳定反映机体炎症状态，早期DN(微量清蛋白尿期)病情隐匿，如果能早期发现可有助于实现肾功能逆转，阻止进一步向终末期肾病(ESRD)发展[3]。本研究分析了NLR与早期DN的相关性，为DN早期诊断提供有价值的参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2016年3月至2017年6月本院内分泌科收治的132例糖尿病(DM)患者为研究对象，分为DN组(43例)、早期DN组(51例)和无肾病DM组(38例)，参照2014年美国糖尿病学会关于DM和DN的诊断标准，DM为空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h或随机血糖或糖耐量试验血糖≥11.1 mmol/L，DN为持续的24 h蛋白尿>300 mg的DM患者[4]；根据Mogensen分类标准[5]，24 h尿蛋白>30 mg为无肾病DM组，早期DN为持续的30～299 mg/d的蛋白尿；纳入年龄18岁以上符合诊断标准的糖尿病患者。糖尿病患者排除标准：引起尿微量蛋白增加的疾病；并发心血管疾病；肾动脉狭窄、肾病综合征；甲状腺功能亢进；肝功能异常；泌尿系感染。对照组纳入标准：18～65岁成人；无传染性疾病、遗传性疾病；身心健康；自愿参与研究，且服从本研究安排。选取60例门诊体检的健康者为对照组。3组受试者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 所有受试者均空腹采取静脉血5 mL，应用迈瑞BC5800全自动血液分析仪测定白细胞计数及其分类计数，根据血常规检测结果计算NLR；生化指标检测[肌酐(Cr)、尿酸(UA)、总胆固醇(CHOL)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]采用日立7600全自动生化分析仪测定；糖化血红蛋白(HbA1c)采用高效液相层析法测定。尿蛋白应用日立7600全自动生化分析仪测定，留尿期间避免剧烈运动，计算尿微量蛋白排泄率(UAER)，取2次平均值。

1.3观察指标 比较各组间实验室检查资料的差异，分析NLR与早期DN的相关性。并分析早期DN的危险指标。

2 结 果

2.1各组外周血细胞水平的比较 糖尿病组和对照组间中性粒细胞计数、淋巴细胞计数及NLR比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。4组间Cr、CHOL、LDL-C水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 各组外周血细胞对比

表2 各组生化指标的比较

2.2各指标与早期DN的相关性分析 以24 h UAER作为判断早期DN的指标，分析与DN可能存在关联的连续变量或分类变量的相关性，显示BMI、中性粒细胞计数、NLR、Cr、CHOL、LDL-C与DN呈正相关，见表3。

2.3早期DN的危险因素分析 以是否患有早期DN为因变量，临床特征和各理化指标为应变量，建立早期DN危险评估模型，采用Backward法逐步剔除无关项目，最后HbA1C、NLR、LDL-C是DN的危险因素，其优势比分别为 1.69(95%CI：23.671～103.674)、6.97(95%CI：6.294～53.842)、1.38(95%CI：1.684～49.682)，见表4。

表3 24 h UAER与各指标的相关性分析

表4 影响早期DN的危险因素分析

3 讨 论

DN是糖尿病微血管病理性改变所致的严重并发症之一，研究发现DN患者血管内皮细胞出现活性改变、白细胞浸润和炎性因子激活等现象[6]。炎性反应是糖尿病出现肾功能损害的主要环节，这与炎性反应损伤肾微小血管导致肾小球病变有关。白细胞浸润产生大量过氧化物和蛋白水解酶，破坏肾脏内皮细胞功能，导致血管通透性增强，大分子物质随尿液排出，出现蛋白尿。然而DN早期缺乏典型临床症状和体征往往不易发现，肾功能指标(Cr、BUN)易受运动、用药、饮食等因素影响，且对早期肾功能损伤诊断的灵敏度和特异度不高。尿清蛋白排泄率作为DN的主要诊断指标，在DN进行发展前三期尿蛋白常为阴性，往往临床检测出尿蛋白阳性时，患者已经处于DN甚至ESRD，肾小球系膜和上皮细胞已产生不可逆性病变。

中性粒细胞与淋巴细胞失衡是炎性反应发生的基础，当炎性反应发生时中性粒细胞计数上调，淋巴细胞计数下降，NLR比值增高，NLR越高代表炎性反应越强烈[7]。本研究中DM患者中性粒细胞计数明显高于健康人群，且DN患者、早期DN患者中性粒细胞计数高于无肾病的DM患者，淋巴细胞计数明显低于健康人群，且DN患者、早期DN患者中性粒细胞计数低于无肾病的DM患者，NLR比值明显高于健康人群，以DN、早期DN患者增高最为明显。DN患者肾功能损害与中性粒细胞增多且黏附于内皮，炎性因子表达上调，进而改变肾血液循环甚至堵塞血管有关[8]。有研究显示，淋巴细胞与2型DM患者24 h尿蛋白及24 h UAER密切相关[9]。越来越多证据显示NLR作为一种重要的炎性指标在糖尿病微血管病变中有着重要的指示作用。NLR是中性粒细胞与淋巴细胞的比值，包含中性粒和淋巴细胞两种指标，且稳定性高，不受感染、应激等因素影响，且操作方便、经济，已经在心血管疾病、肿瘤、血管疾病等领域广泛应用[10-11]。冯然等[12]研究显示NLR在DN患者中明显高于无肾病的DM患者，且是DN的危险指标[OR=1.021(95%CI：1.385～9.722)，P=0.009]。赵锐等[1]研究显示，早期DN患者NLR是2.24±0.73，无肾病DM患者NLR是1.88±0.67，健康人1.52±0.43，与健康人群和无肾病DM人群相比，早期DN患者的NLR值明显升高，提示NLR可能成为早期2型糖尿病肾病的预后因子之一。本研究结果同样显示，NLR与早期DN呈高度正相关，Logistic回归分析显示NLR是早期DN的危险指标，在其他因素保持不变的情况下，NLR指标每增加1，DM患者肾功能损害的风险增加6.97倍。NLR可以作为早期DN的预测指标笔者分析与以下原因有关：首先中性粒细胞是非特异性炎性反应的常用指标，且中性粒细胞可分泌多种炎症介质，而DM患者的胰岛素抵抗现象与炎性反应有关，2型DM患者白细胞升高往往预示预后不良[13]，淋巴细胞是免疫系统特异指标之一，淋巴细胞与DM患者尿蛋白增加有着密切的关系[9]，因此以NLR作为监测指标既可以准确反映DM患者机体免疫和炎性反应状态，且干扰因素少。另外，本研究还显示LDL-C为早期DN的危险因素，高水平的LDC-C是动脉硬化的独立危险因素，会导致中老年人冠心病发病率升高。LDC-C经氧化修饰后能够作用于肾脏内小血管，导致动脉硬化及血管内皮细胞损伤，从而导致肾小球功能损害而发生DN。

综上所述，NLR在检测早期DN方面具有良好的应用前景，方便易行，更具备预测意义，可用于早期DN的筛查。