尿视黄醇结合蛋白与非酒精性脂肪性肝病的相关性研究*

叶孔钊，赵 莹，张娟文，唐朝红，张 丽

(浙江大学医学院附属第一医院检验科，杭州 310003)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的肝损伤因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。NAFLD包括一系列相互联系的病理改变，从单纯性脂肪肝(SFL)到由其演变而成的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化[1-3]。NAFLD是一种临床常见的慢性肝脏疾病，进展缓慢，该病的发生、发展与脂代谢紊乱、促炎性因子增加、2型糖尿病、代谢综合征(MS)及高血压、动脉粥样硬化等因素密切相关[4]。如今，NAFLD已成为西方国家肝功能异常和慢性肝病最常见的原因[5]。在我国NAFLD已取代乙型肝炎成为第一大慢性肝病，普通成人患病率为15%～30%[6-8]。视黄醇结合蛋白(RBP)是新近发现的一种脂肪因子,与炎症标志物和氧化应激密切相关，还参与肥胖和胰岛素抵抗(IR)的发生机制[9]。IR导致脂肪的积累、肝细胞脂解和高胰岛素血症，在NAFLD的发展中发挥主要作用[10]。但目前关于尿液中的尿视黄醇结合蛋白(U-RBP)水平与NAFLD的研究却很少见。现收集2016年4-7月本院体检中心2 121例无症状体检者的生化及血常规等各项目数据进行回顾性分析，旨在探讨U-RBP与NAFLD之间的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年4-7月本院体检中心2 121例无症状体检者为研究对象。依据NAFLD诊断标准，根据肝脏超声检查结果、饮酒史和其他合并疾病情况诊断NAFLD。根据是否并发NAFLD，将患者分为NAFLD组721例，其中男537例，女184例，平均年龄(53.49±12.62)岁；非NAFLD组1 400例，其中男762例，女638例，平均年龄(48.24±13.95)岁。NAFLD诊断依据2010年中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》。

1.2方法

1.2.1人体参数测量 检查包括体格检查、测血压、人体测量学和问诊既往史、家族史等。人体测量学包括身高(除去鞋)、体质量(脱去外套)和腰围(取两侧肋弓下缘与髂嵴连线中点水平紧贴皮肤测量)。体质量指数(BMI)=体质量(kg)/身高2(m2)。

1.2.2超声影像检查 B超检查由专业的超声影像医生使用美国ATL-HDI 5000型彩色多普勒超声诊断仪和3.5 MHz的B超探头进行上腹部B超检查。该医生事先不知道研究对象临床表现和实验室检查结果。

1.2.3实验室检查 采集检测对象清晨空腹外周静脉血及中段尿液，使用日立7600-310生化分析仪检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TCH)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、U-RBP等各项生化指标，使用Sysmex XE2100血液分析仪检测白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)。

2 结 果

2.1两组临床数据特征 NAFLD组和非NAFLD组的基线资料比较见表1。NAFLD组与非NAFLD组相比，BMI、SBP、DBP、WBC、Hb、TP、Alb、GLU、TG和HDL-C有明显差异，同时发现NAFLD组的U-RBP水平显著高于非NAFLD组(P<0.05)。

2.2不同U-RBP水平的NAFLD患病率 根据研究人群的U-RBP水平的四分位数(Q1：<0.23 mg/L；Q2：0.23～0.39 mg/L；Q3：0.40～0.565 mg/L；Q4：>0.565 mg/L)将NAFLD组进一步分为Q1、Q2、Q3、Q4组。Q1、Q2、Q3、Q4组的患病率分别为25.43%、24.86%、31.23%、50.94%。随着U-RBP水平升高，NAFLD患病率同步上升(χ2=2 803.518，P<0.05)，见图1。

表1 两组基线资料比较

注：*为非正态分布的计量资料以[M(P25,P75)]表示

表2 NAFLD患者危险因素的单变量回归分析

2.3U-RBP水平与NAFLD之间的关系 单变量回归分析发现，BMI、SBP、DBP、WBC、Hb、TP、Alb、ALT、AST、GLU和U-RBP都是NAFLD的危险因子(P<0.05)，见表2。将性别、年龄、BMI、血压、AST、ALT、TP、Alb、WBC、Hb、GLU进行调整，发现U-RBP仍与NAFLD显著相关，说明U-RBP是NAFLD的一个独立危险因素(OR=2.090；95%CI：1.621～2.694；P<0.05),见表3。

表3 采用多元逻辑回归分析U-RBP对NAFLD的预测价值

图1 不同 U-RBP水平NAFLD的患病率

3 讨 论

NAFLD已成为西方国家肝功能异常和慢性肝病最常见的原因，在我国NAFLD已取代乙型肝炎成为第一大慢性肝病，构成严重的社会健康问题。至今NAFLD发生、发展机制尚未完全明确。因此，早期诊断NAFLD显得尤为重要。目前肝穿刺病理诊断仍然是公认诊断NAFLD的“金标准”。但是该方法的创伤性、并发症风险等缺点限制了其在流行病学调查、前瞻性研究和门诊患者长期随访中的广泛应用，所以腹部超声仍是目前最常用的NAFLD筛查方法[11-13]。RBP是新近发现的一种脂肪因子,与炎症标志物和氧化应激密切相关，还参与肥胖和IR的发生机制，而IR、肥胖症、炎性反应与NAFLD有着密切的联系。IR导致脂肪的积累、肝细胞脂解和高胰岛素血症，在NAFLD的发展中发挥主要作用。但目前关于U-RBP在NAFLD人群中的研究甚少。本次横断面研究结果显示，NAFLD人群与非NAFLD人群相比具有较高水平的U-RBP，且随着U-RBP水平的增加，NAFLD的患病率呈明显上升趋势，多元逻辑回归发现U-RBP是NAFLD的独立风险因子。

笔者认为NAFLD组中U-RBP水平增加可能基于以下机制。首先，RBP作为一种脂肪因子，已被发现与IR、肥胖、糖尿病、脂肪堆积密切等NAFLD相关元素相关[14]。RBP通过形成IR参与NAFLD的发生、发展，且RBP在IR状态时会增加[15]。而高水平的尿RBP可能是高血清RBP水平的结果。降低的血清RBP水平可改善IR状态这可能会为治疗NAFLD提供新的途径[16]。其次，近年来也有大量证据表明NAFLD和肾功能之间存在潜在联系。文献提出IR和炎症机制可能共同介导NAFLD和肾脏损伤的发生。大样本临床研究也证实在NAFLD人群中肾小管损伤标志物水平明显高于对照组[17]。RBP是一种小相对分子质量的蛋白质(2.1×103)，是血液中维生素A(视黄醇)的唯一特异性转运蛋白，可自由经肾小球滤过，几乎完全被肾近端小管重吸收[18-19]。NAFLD患者的肾小球功能会受到损害，导致U-RBP的排泄增加。U-RBP水平增加，可引起肾近端小管发生病变，与慢性肾脏病(CKD)的风险独立相关，会进一步加重肾损伤[20-21]。

综上所述，U-RBP是NAFLD的独立危险因素，且随着U-RBP水平的升高，NAFLD的患病率也增加。我国是一个肝炎大国，目前NAFLD的研究已成为一个热点，发现尿液中高水平的RBP，对NAFLD的预防和诊断具有重要的意义。通过对U-RBP的深入研究，有望在NAFLD、2型糖尿病、心血管疾病等疾病的早期预防、诊断、预后评估中起到关键作用，并为相关治疗提供新的方向和思路。