阿立哌唑治疗第二代抗精神病药物所致高催乳素血症的有效性和安全性Meta分析

何凌霜

(四川大学华西医院，四川 成都 610041)

精神障碍是指大脑机能活动紊乱，进而出现认知、行为、情感和意志等精神活动异常不同严重程度的总称，常见的有脑器质性精神障碍、情感性精神障碍等。在精神障碍患者中精神分裂症、抑郁症、焦虑症、躁狂症等的构成比较高，采用第二代抗精神病药物治疗后均可在不同程度上影响血清催乳素的水平，且国内外研究一致证实此类药物若长期应用可显著增加高催乳素血症的发生风险，尤其是对于长期未遵医嘱用药者高催乳素血症的发生风险更高[1]。阿立哌唑在临床上常替代第二代抗精神病药物对精神障碍患者进行治疗，近年来也有研究显示该药物对上述情况所致的高催乳素血症具有较高的有效性和安全性[2]。为了进一步对阿立哌唑治疗第二代抗精神病药物所致的高催乳素血症患者的有效性和安全性进行系统性分析，本研究特展开如下探讨，以供临床参考。

1 资料与方法

1.1文献检索：对国内外数据库公开发表的关于阿立哌唑对第二代抗精神病药物所致的高催乳素血症患者的有效性和安全性文献利用计算机进行检索，所用的国内和国外数据库分别包括中国知网、万方数据、维普，Pubmed、Cochrane、EMbase等。中文检索的关键词为：阿立哌唑，第二代抗精神病药物，高催乳素血症，有效性，安全性；英文检索的关键词为：Aripiprazole，Second generation antipsychotic drugs，Hyperprolactinemia，Efficacy，Safety，其中第二代抗精神病药物包括奥氮平、氯氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、阿立哌唑等。

1.2入选标准：国内外数据库公开发表的随机对照试验(RCT)，所选受试者均服用第二代抗精神病药物治疗，均由此引发高催乳素血症[3]，均有关于有效性和(或)安全性的统计和对比结果，数据计算准确，统计学分析方法合理，结论严谨。

1.3排除标准：合并神经系统、呼吸系统、消化系统等严重疾病者，伴有严重外伤者，妊娠或者哺乳期女性患者，未完成计划疗程者，罹患恶性肿瘤者，回顾性报道，重复报道，难以获得第一作者授权者。

1.4文献筛选方法：由3名工作人员对上述国内外数据库按照设置的关键词进行检索和筛选，提取并交叉核对、讨论，若意见相左则交由医院临床试验研究中心评定。初步检索共178篇，去重后共剩余102篇，去除回顾性分析文献后共剩余60篇，去除上述排除标准中合并其他疾病或创伤的受试者文献后共剩余33篇，去除未完成计划疗程受试者文献后共剩余27篇，去除难以获得第一作者授权文献后共剩余20篇，去除数据计算有明显错误、统计学分析方法不合理、结论推测过于武断的文献后共剩余9篇。其中国内文献7篇，国外文献2篇。

1.5文献质量评价：利用改良Jadad评分标准评价文献质量，见表1。将检索的文献根据此标准进行质量评价，结果≥4分则记为高质量文献。

表1改良Jadad评分标准

评分项目评分标准分组方案符合RCT-2分、无描述-1分、半随机或假随机-0分分组隐藏随机数字置于封好的信封中或有类似描述-2分、未有描述-1分、轻易可见-0分双盲描述完全符合-2分、未采用安慰剂方案-1分、未使用盲法-0分随访有明确失访或退出情况描述-1分、无描述-0分

1.6统计学分析：以RevMan5.1软件进行Meta分析，当Q统计量P>0.1，则认为文献间不存在明显的异质性，利用固定效应模型分析；否则利用随机效应模型分析，以I2表示异质性在整体研究中的占比，95%CI表示效应量。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1文献资料提取和评价结果：本研究共纳入9篇文献，共包括7篇国内文献，2篇国外文献，均为RCT，均为高质量文献；共纳入978例患者，其中试验组共包含548例受试者，对照组共包含430例受试者；共有7篇文献观察有效性，共有9篇文献观察安全性。见表2。

表2文献资料提取和评价结果

第一作者发表年限病例数试验组 对照组试验设计分配隐藏文献质量评分文献质量观察指标毕波[4]20122121RCT恰当5高安全性吴海龙[5]20133330RCT恰当6高安全性周平[6]20145050RCT恰当6高有效性、安全性陈景旭[7]20145957RCT恰当5高有效性、安全性盛建华[8]20162020RCT未描述4高有效性、安全性汪正华[9]20176030RCT恰当6高有效性、安全性卓东炳[10]201712542RCT恰当5高有效性、安全性Zhao J[11]20158080RCT恰当5高有效性、安全性Qiao Y[12]2016100100RCT恰当6高有效性、安全性

注：试验组-应用阿立哌唑联合常规治疗方法；对照组-单纯应用常规治疗方法

2.2有效性分析：若文献中观察结果为催乳素水平变化，则参照文献[5]转化为有效性。7篇文献之间不存在异质性，Chi2=6.35，P=0.68，采用固定效应模型进行分析，总效应检测结果显示Z=11.62，且P<0.000 01，提示试验组与对照组总有效率对比差异有统计学意义(P<0.05)。两组比较，RR=10.02，95%CI为[8.74,13.44]，可知试验组总有效率远高于对照组，综合分析森林图见图1；倒漏斗图基本对称，文献无明显发表性偏倚，见图2。

图1 有效性综合分析森林图

图2 有效性发表偏倚倒漏斗图

2.3安全性分析：9篇文献之间不存在异质性，Chi2=1.41，P=0.68，采用固定效应模型进行分析，总效应检测结果显示Z=2.53，且P=0.78，提示试验组与对照组不良反应发生率对比差异无统计学意义(P>0.05)。两组比较，RR=1.02，95%CI为[0.86,1.14]，可知试验组不良反应发生率稍高于对照组，但是差异无统计学意义(P>0.05)，综合分析森林图见图3；倒漏斗图基本对称，文献无明显发表性偏倚，见图4。

图3 安全性综合分析森林图

图4 安全性发表偏倚倒漏斗图

3 讨论

精神障碍患者可对正常生活及工作造成严重的影响，甚至给他人带来苦恼，部分患者可伴有伤害他人或自身的心理，行为也可出现不同程度的异常。采用抗精神病药物治疗后行为、意识等临床症状均有所减轻，但是大多第二代抗精神病药物均可诱发高催乳素血症。目前研究水平条件下，人们对第二代抗精神病药物导致高催乳素血症的原因和机制认识尚浅，仍需要进一步探讨。有研究认为，第二代抗精神病药物可对结节-漏斗通路的多巴胺D2受体产生直接阻断作用，减弱其对泌乳素细胞分泌的控制作用，因而泌乳素将会在短时间内大量合成并分泌，增加高催乳素血症的发生风险；另有研究发现，第二代抗精神病药物还可抑制催乳素分泌的负性短反馈调节机制，导致其紊乱，引发高催乳素血症。针对此种情况，临床上常采用减少第二代抗精神病药物剂量以降低高催乳素血症的发生风险，但是对精神病的治疗作用也同时被显著削弱，因而此种方法的可行性并不高。

阿立哌唑在精神障碍患者的治疗中具有独特的药理作用机制，与以奥氮平为代表的多受体拮抗剂和以利培酮为代表的双受体平衡拮抗剂不同，该药物能够对多巴胺D2和-5-羟色胺1A受体中的部分途径发挥激动作用，能够有效稳定多巴胺和5-羟色胺系统的生理学作用[13]。此外，该药物还可积极控制第二代抗精神病药物所致的血清催乳素水平升高的现象。阿立哌唑对多巴胺系统功能的调节作用是双向的，可以有效拮抗精神病药物对多巴胺D2受体所产生的阻滞作用，增强其对泌乳素细胞分泌的控制作用，从而有助于控制第二代抗精神病药物导致的血清催乳素水平升高的现象，从而降低高催乳素血症的发生风险。另一方面，阿立哌唑还能够维持机体内催乳素自身的负性反馈调节机制的完整性和正常的生物学效应，也是降低高泌乳素血症发生风险的重要途径。由此可知，阿立哌唑在第二代抗精神病药物所致的高催乳素血症患者的治疗中效果良好。本次研究发现，7篇关于阿立哌唑在第二代抗精神病药物所致的高催乳素血症患者的治疗中的有效性的文献之间不存在异质性，且试验组总有效率明显高于对照组，RR=10.02，95%CI为[8.74,13.44]，发表偏倚倒漏斗图显示基本对称，表明大多研究均一致认为阿立哌唑在此类患者中的有效性理想。

阿立哌唑在第二代抗精神病药物所致的高催乳素血症患者中的安全性的系统研究尚少。本研究中结果显示，9篇关于安全性的文献之间不存在异质性，Chi2=1.41，P=0.68，且试验组与对照组不良反应发生率对比差异无统计学意义(P>0.05)，倒漏斗图基本对称，无明显发表偏倚，提示目前大多研究均一致认为在第二代抗精神病药物所致的高催乳素血症患者采用常规方案支持治疗的基础上联合应用阿立哌唑并不会显著增加不良反应的发生风险，表明该药物有一定的安全性，可以在临床实践中应用。阿立哌唑所致的不良反应主要有静坐不能、焦虑、失眠、消化道反应和发热等，大多患者均可耐受且无需接受特殊治疗，往往在停药后便可自行好转。此外，阿立哌唑的半衰期为48～68 h，可逐渐经过代谢排出体外，并不会长期储存于体内，因此一般情况下不会对机体产生严重的毒性。

综上所述，在第二代抗精神病药物所致的高催乳素血症患者中应用阿立哌唑治疗的有效性理想，且并不会显著增多不良反应，值得推广。但是本研究仍存在明显的不足：阿立哌唑对此类患者最佳的剂量仍需要进一步进行系统性探讨分析；阿立哌唑对血清催乳素水平的影响也需要进行荟萃分析，才能为其临床应用提供更为全面的参考。