影响胃癌腹膜转移患者生存期相关因素分析

杜 彬，翁小娇，吴日平，林小燕，赖金火

(福建医科大学附属协和医院肿瘤内科,福建 福州 350001)

胃癌是中国最常见恶性肿瘤之一，发病率和死亡率位于第二位，发现时多晚期，生存期不足1年，预后差[1]。胃癌腹膜转移是进展期胃癌最常见的转移形式，约占40%～63%,临床上对腹膜转移很难做出早期诊断，但随着腹腔镜、影像学及实验室检查技术逐渐成熟，诊断水平不断提高，临床医生能够更早地介入胃癌腹膜转移治疗中。随着腹膜转移对胃癌患者生存情况的影响日趋被重视，本研究回顾性分析了66例胃癌腹膜转移患者的临床病理特点及诊疗过程，探讨其与生存期关系，并对国内外相关研究文献进行复习，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：以 2012年3月～2014年3月在福建医科大学附属协和医院肿瘤内科收治的121例初治转移性胃癌患者，其中66例诊断腹膜转移，男43例(65.15%)，女23例(34.85%)，年龄29～82岁，平均58岁。所有患者在治疗前均经过胃镜下活检术或姑息手术，有明确病理组织学结果支持胃癌诊断，腹膜转移的诊断标准至少满足以下一项[2]：①腹腔镜检查加腹腔灌洗脱落细胞检查；②腹腔游离癌细胞检查；③影像学检查(CT、MRI或PET-CT)。

1.2治疗及随访方法：收集患者的临床病理特征包括性别、年龄、ECOG评分、肿瘤部位、组织病理类型、手术史、腹腔积液、转移部位；实验室检查包括癌胚抗原(Carcino-embryonic antigen，CEA)、糖类抗原125(Carbohydrate antigen 125，CA125)以及全身治疗情况。本组患者出院后，均通过电话与门诊复查等方式随访。2 年内每3个月随访1次，之后每6个月随访1次。生存时间定义为确诊胃癌腹膜转移之日至死亡日，以月为单位。随访时间截止至2016年12月。

1.3统计学方法：应用SPSS 23.0软件进行统计学分析，生存率采用Kaplan-Meier法计算，Log-rank检验和Cox风险回归模型分别用于单因素和多因素分析。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

图1 66例胃癌腹膜转移患者的中位生存曲线

2.1本组患者的特点及治疗情况：本研究共纳入66例胃癌腹膜转移患者，中位生存时间10.23个月(95%CI：8.24～12.22)，其中38例(57.6%)病理类型为中分化或高分化腺癌，28例(42.4%)为低分化或印戒细胞癌，39例(59.1%)无腹腔积液，27例(40.9%)合并腹腔积液，63例诊断腹膜转移时合并其他部位转移，其中肝转移45例，淋巴结转移54例，肺转移32例，其他转移14例，57例患者接受至少1个周期的全身化疗，与无化疗相比生存期延长5.8个月(12.13 VS 6.33)，21例患者接受至少1次腹腔灌注治疗,比未接受组生存期延长7个月(16.17 VS 9.17)。见图1。

2.2影响胃癌腹膜转移患者生存率的影响因素：单因素分析显示胃癌腹膜患者中ECOG评分<2分(P=0.037)，无腹腔积液(P=0.03)，接受全身化疗(P<0.001)或腹腔灌注治疗(P<0.001)与预后正相关，多因素分析显示是否接受全身化疗(P=0.01)及腹腔灌注治疗(P=0.003)是影响患者生存期的保护性因素。见表1、表2。

表1影响胃癌腹膜转移患者生存期的单因素分析

临床病理特征例数生存期[中位数(95% CI)月]P值性别 男4311.13(8.432～13.828)0.584 女239.17(6.353～11.987)年龄 ≤65岁5210.37(8.216～12.524)0.977 >65岁149.43(4.535～14.325)ECOG <25111.43(9.461～13.399)0.037 ≥2159.13(6.264～11.996)原发灶部位 胃食管结合部、贲门109.6(4.704～14.496) 胃体3810.37(7.761～12.979)0.673 胃窦1810.2(9.867～10.533)组织类型 高、中分化3811.43(8.711～14.149)0.341 低分化+印戒细胞289.4(7.533～11.267)原发灶切除 无3011.43(9.176～13.684)0.559 有369.4(6.416～12.384)伴有腹腔积液 无3912.27(9.7～14.84)0.03 有279.4(7.581～11.219)合并其他部位转移肝转移 无219.17(7.688～10.652)0.118 有4511.13(9.005～13.255)肺转移 无129.13(6.872～11.388)0.273 有5411.13(9.103～13.157) 淋巴结转移 无329.17(7.787～10.553)0.108 有3412.17(10.644～13.696)其他部位转移 无148.17(6.282～10.058)0.129 有5210.37(7.944～12.796)血清CEA(μg/L) ≤5309.43(7.954～10.906)0.119 >53611.43(8.49～14.37)血清CA125(U/mL) <35249.43(7.15～11.71)0.697 ≥354211.13(8.41～13.85)化疗 有5712.13(10.308～13.952)<0.001 无76.33(4.636～8.024)腹腔灌注 有2116.17(14.331～18.009)<0.001 无459.17(7.556～10.784)

表2影响胃癌腹膜转移患者生存期的多因素分析

影响因素HR(95% CI)P值ECOG≥2分0.626(0.338～1.159)0.136不伴有腹腔积液0.994(0.513～1.924)0.985化疗0.29(0.113～0.744)0.01腹腔灌注0.327(0.155～0.689)0.003

3 讨论

腹膜转移是导致胃癌患者死亡的主要原因之一，5年生存率仅0～7%，接近20%患者术前或术中发现腹膜转移，中位生存期仅4个月，术后大约40%～50%可出现异时性腹膜转移，诊断后中位生存期约4～6个月[3-4]。腹膜转移早期并无明显临床表现，诊断多源于术中，可能与转移灶病灶较小有关，故患者多以发现肿瘤标志物升高或腹腔积液就诊。因此，腹膜转移的诊断主要依据原发肿瘤病史、肿瘤标志物、影像学检查及腹水游离癌细胞检查。CT诊断胃癌腹膜转移的敏感度为33%～51%，特异度为95%～99%，优于超声(Ultrasonography，US)和PET-CT检查[5]。癌胚抗原、癌抗原125(CAl25)、癌抗原19-9(CAl99)、癌抗原724(CA724)也是常用的肿瘤标志物，尽管这些血清学指标的升高与腹膜转移成正相关，但其敏感度及阳性预测值均较差[6]。本组患者中，中位生存期10.23个月，27例(40.9%)影像学发现腹腔积液，36例(54.5%)发现CEA升高，42例(63.6%)发现CA125升高，总体敏感性与既往研究相符，因此，对于有原发恶性肿瘤病史的患者，应详细询问病史，有计划系统地检查以利于腹膜转移的早期发现。

胃癌腹膜转移的高危因素包括TNM分期、淋巴结外浸润、Borrmann分型Ⅲ～Ⅳ型、Lauren分型弥漫性及腹腔游离癌细胞阳性等[7]。T3、T4和N阳性患者腹膜转移的发生率为25%,术后病理提示淋巴结阳性患者比阴性者转移率高出3.84倍，同时有淋巴结结外转移患者，腹膜转移风险更高。Qiu MZ基于SEER数据库研究中检索3 218名Ⅳ期胃癌患者，肝转移3 218例(41.30%)，肺转移1 126例(14.45%)，骨转移966例(12.40%)，脑转移患者151例(1.94%)[8]，有学者报道，胃癌肝转移时约9.6%出现单纯腹膜转移，并存腹膜及淋巴结转移约17.0%，同时并存多个部位的转移，往往提示更差的预后[9]。本研究入组患者中合并肝转移约68.2%，肺转移约48.5%，淋巴结转移约81.8%，合并多部位转移者生存期更短，预后更差。

全身化疗是临床上晚期胃癌的主要治疗手段，目前尚无标准的方案，常用的药物主要为紫杉醇类、氟尿嘧啶类及铂类药物。Shigeyasu K报道S-1联合多西他赛治疗胃癌腹膜转移，无进展生存期为212天，中位生存期459天[10]。Yamada等在一项Ⅲ期临床研究中对比SOX方案与SP方案一线治疗晚期胃癌的疗效及安全性，亚组分析显示SOX方案对腹膜转移的疗效更佳(HR=0.646，P=0.032)[11]。JCOG0407研究中显示对于腹膜转移患者，二线使用紫杉醇中位期7.7个月，中位PFS 3.7个月[12]。本研究中，接受全身化疗的57例患者的生存期较未化疗者延长5.8个月(12.13 VS 6.33)，化疗能改善患者症状及生活质量，为其接受多线治疗打下基础。

腹水是影响晚期胃癌患者生存质量及预后的重要因素，腹腔灌注治疗可提高局部药物浓度，以控制腹水及改善生活质量。目前虽无大宗临床研究确认腹腔灌注化疗的疗效，但国内外已有学者认为腹腔灌注治疗对腹膜转移癌有较好疗效[13]。本研究中，合并腹腔积液患者生存期更短(9.4 VS 12.27)，21例患者接受至少1次腹腔灌注治疗,与相比未接受者生存期延长7个月(16.17 VS 9.17)，后续研究可以把腹水量及灌注药物进行探索性分层分析。

综上所述，胃癌腹膜转移是晚期胃癌常见转移方式，预后差，早期诊断有一定困难，发现后若合并腹腔积液及其他部位转移预后更差，但给予全身姑息化疗联合腹腔灌注治疗，可能适当改善患者生活质量，并带来生存获益。