胆维丁乳预防儿童反复呼吸道感染的随机对照研究

文静 郭梅 周宏 赵静 蒙燕 马月 李渝华

[摘要] 目的 研究膽维丁乳对儿童反复呼吸道感染发病率的影响。 方法 将2015年7月～2016年7月重庆市合川区人民医院儿科门诊及住院部的100例反复呼吸道感染患儿采用随机数字表法分为维生素D（Vit D）组（50例）和对照组（50例）。Vit D组予胆维丁乳8 mL/次口服，间隔2个月1次，共4次；对照组给予安慰剂。随访1年，检测两组治疗前及治疗1年后Vit D水平，比较两组出院后呼吸道感染次数、呼吸道感染住院率、呼吸道感染后恢复时间，分析Vit D与呼吸道感染的关系。 结果 两组治疗前Vit D水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗1年后Vit D组Vit D水平显著高于对照组（P < 0.01），其出院后呼吸道感染次数少于对照组（P < 0.01），呼吸道感染住院率低于对照组（P < 0.05），呼吸道感染后恢复时间短于对照组（P < 0.05）。相关分析结果显示，治疗前后患儿Vit D水平与呼吸道感染均呈负相关（r = -0.78、-0.82，均P < 0.01）。Logistic回归分析结果显示，较高的Vit D水平是儿童反复呼吸道感染的保护因素（矫正OR = 0.84，95%CI：0.78～0.90，P < 0.01）。 结论 胆维丁乳能明显提高儿童Vit D水平，减少儿童反复呼吸道感染。

[关键词] 胆维丁乳；儿童；呼吸道感染；维生素D

[中图分类号] R179 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）07（c）-0082-04

Cholecalciterol cholesterol emulsion supplementation for the prevention of recurrent respiratory infections： a randomized， controlled trial among children

WEN Jing GUO Mei ZHOU Hong ZHAO Jing MENG Yan MA Yue LI Yuhua▲

Department of Pediatrics， People′s Hospital of Hechuan District of Chongqing City， Chongqing 401520， China

[Abstract] Objective To study the effect of cholecalciterol cholesterol emulsion （CCE） on the incidence of recurrent respiratory infections （RRI） among children. Methods From July 2015 to July 2016， 100 children with RRI in the Department of Pediatrics at the People's Hospital of Hechuan District of Chongqing City were divided into Vit D group （50 cases） and control group （50 cases） by random number tabel. Children in the Vit D group were given oral CCE， 8 mL each time， one time every two months， for 4 times； children in control group were given Placebo. Children were followed-up for one year， levels of serum Vit D before and one year after treatment were measured， the frequency of respiratory infections， hospitalization， and recovery time were compared. Results There was no statistically significant difference in level of serum Vit D between the two groups before treatment （P > 0.01）. One year after treatment， level of serum Vit D in Vit D group were significantly higher than that in control group （P < 0.01）. The frequency of respiratory infections post-discharge and hospitalization rate due to RRI was significantly lower in Vit D group compared with control group （P < 0.05 or P < 0.01）. The recovery time from RRI in Vit D group was significantly shorter than that of control group （P < 0.05）. Multivariate Logistic regression analysis results showed that higher Vit D level was a protective factor for RRI （OR = 0.84， 95%CI： 0.78-0.90， P < 0.01）. Conclusion CCE can significantly increase serum Vit D among RRI children， and decrease the frequency of respiratory infections in children with RRI.

[Key words] Cholecalciterol cholesterol emulsion； Children； Recurrent respiratory infections； Vitamin D

儿童由于免疫力低下，是呼吸道病原体（如病毒、细菌等）的易感人群，易造成感染反复发作，使病程迁延，甚至不良后果。研究提示，呼吸道感染是引起5岁以下儿童死亡的首位原因[1]。呼吸道感染病因不明，给治疗造成一定困难，而经验使用抗菌素可能会产生耐药或副作用。因此，寻找更好的儿童呼吸道感染预防途径尤为重要。

维生素D（Vit D）具有抗感染作用[2]，能调节抑菌肽，抗菌肽及beta防御素-2的产生，这几个分子与天然免疫密切相关，其中抑菌肽对抗多种微生物如病毒、细菌等，有明显作用。研究显示[3]，相比Vit D充足者，36%的Vit D缺乏者更易发生呼吸道感染。同时，流行性感冒高发季节补充Vit D3可减少甲型流感病毒的感染[4]。因此，儿童反复呼吸道感染可能与低Vit D有关，Vit D的提高可能有助于预防儿童呼吸道感染的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年7月～2016年7月重庆市合川区人民医院（以下简称“我院”）儿科门诊及住院部确诊的100例反复呼吸道感染患儿，采用随机数字表法分为胆维丁乳组（Vit D组，50例）和对照组（50例）。经1年治疗及随访，因转学、失访、拒绝服药等原因，Vit D组有6例数据丢失，对照组有4例数据丢失。两组患儿性别、年龄、体重指数、治疗前呼吸道感染次数比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表1，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审查。患儿及监护人被详细告知研究方案，并签署知情同意书。纳入标准：①符合中华医学会儿科学分会呼吸学组专家意见[5]中反复呼吸道感染的诊断标准的患儿；②1～10岁患儿。排除标准：①心、肝、肾等脏器疾病的患儿；②近期使用Vit D制剂的患儿。

1.2 治疗方法

Vit D组给予胆维丁乳（上海信谊药业有限公司，批号：1520604、1720308）8 mL（含维生素D3 30万U）口服，间隔2个月1次，共4次。对照组给予相同性状安慰剂。患儿每2个月随访1次，常规体检，记录出院后呼吸道感染次数、因呼吸道感染而住院次数、呼吸道感染后恢复时间、是否有不良反应发生。随访时间1年。

1.3 观察指标及检测方法

血清Vit D，治疗前及随访1年后采清晨空腹静脉血检测血清总Vit D[25-（OH）D]，采用化学发光法（德国西门子ADVIA Centaur XP-1系统，试剂为进口配套：国械注进20152401385）。出院后呼吸道感染次数、呼吸道感染住院率（患儿全年呼吸道感染而住院的次数超过呼吸道感染次数的一半则判定为是，比较两组累计患儿数）、呼吸道感染后恢复时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；采用Pearson进行相关分析；采用Logistic回归进行危险因素分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组Vit D水平、出院后呼吸道感染次数、呼吸道感染住院率及呼吸道感染后恢复时间比较

治疗前两组Vit D水平均低于20 ng/mL，组间差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后Vit D组显著上升（P < 0.01），而对照组治疗前后无明显变化（P > 0.05）。治疗后VitD组出院后呼吸道感染次数显著少于对照组，呼吸道感染住院率低于对照组（P < 0.05或P < 0.01），呼吸道感染后恢复时间短于对照组（P < 0.05）。

2.2 Vit D水平与呼吸道感染的关系

相关分析显示，治疗前患儿Vit D水平与呼吸道感染呈负相关（r = -0.78，P < 0.01）（图1A），治疗后患儿Vit D水平与呼吸道感染的相关性进一步增强（r = -0.82，P < 0.01）（图1B）。Logistic回归分析结果显示，矫正性别、年龄、体重指数后，较高的Vit D水平是反复呼吸道感染的独立保护因素（矫正OR = 0.84，95%CI：0.78～0.90，P < 0.01）。

3 讨论

本研究首次采用胆维丁乳预防儿童反复呼吸道感染。研究检测了患儿治疗前后Vit D水平，比较了患儿出院后呼吸道感染次数、呼吸道感染住院率以及呼吸道感染后恢复时间。结果显示较低的Vit D水平与儿童反复呼吸道感染相关，胆维丁乳可有效提高Vit D水平，这对减少患儿出院后呼吸道感染次数，降低呼吸道感染住院率，以及缩短呼吸道感染后恢复时间有重要意义。

Vit D为固醇类衍生物，是一种脂溶性维生素，其有五种化合物，與健康关系密切的是Vit D2、Vit D3。Vit D为人体生长和发育所必须，不能自行合成，只能通过日光照射或从食物、药物补充获得。血清25-（OH）D被认为是Vit D暴露最有用的生物学标记[6]。Vit D缺乏可引起儿童佝偻病、骨骼畸形。研究表明，Vit D不仅调节钙磷平衡，还与呼吸系统疾病[3]、自身免疫性疾病[7]、感染性疾病[8]等相关。

近年，已有关于Vit D同成人呼吸道感染关系的研究[9-10]，但存在缺陷，如样本量少、随访时间短等。在儿童，孟加拉国[11]、加拿大[12]的研究显示低Vit D水平与呼吸道感染相关。来自中国婴儿的研究也提示相同结果，但也有不同结果报道[13-14]。产生差异的原因可能是种族、检测方法、研究设计等不同。因此，大样本随机对照试验评价儿童Vit D水平与呼吸道感染的关系及补充Vit D的效应是必要的[15]。

Vit D缺乏在各個年龄段人群均常见。本研究对反复呼吸道感染患儿血清Vit D进行了检测，结果与已有类似报道[13]，但低于Science[12]、李亚等[16]的研究，这可能与测量方法等不同有关。本研究结果低于邻近地区健康儿童[（17.44±7.02）ng/mL vs. （32.69±14.30）ng/mL][17]，也低于本市其他地区正常儿童[（17.44±7.02） ng/mL vs. （20.53±4.99）ng/mL][18]，这符合预期。经矫正年龄、性别、体重指数，较高的Vit D水平是反复呼吸道感染的独立保护因素，这与在婴儿的报道一致[13]。

经口服补充Vit D后，患儿血清Vit D明显上升，停药6个月后仍然维持在较好水平。在1年随访中，患儿出院后呼吸道感染次数明显下降，相应住院治疗次数也明显减少，这与以往研究结果一致[19]，但本研究随访时间更长。提示提高血清Vit D能预防儿童反复呼吸道感染的发生，口服胆维丁乳补充Vit D存在较长的临床效应，值得临床推广。

本研究为观察性研究，胆维丁乳预防儿童反复呼吸道感染的具体机制并不清楚。研究提示，Vit D无论在固有性还是适应性免疫应答中均有重要作用[20]，尤其与肺上皮细胞固有免疫应答有关[21]。在炎症过程，Vit D既能抑制炎症因子生成，同时又能促进抗炎分子产生，具有双重作用[22-23]。因此，我们有理由相信升高的血清Vit D参与的免疫应答在预防儿童反复呼吸道感染中起重要作用。

本研究首次采用胆维丁乳预防儿童反复呼吸道感染，结果提示，胆维丁乳能有效提高患儿血清Vit D，使其处于较好水平。在副作用方面，除Vit D组出现2例乏力，2例腹泻，经对症处理后好转，其余研究对象未观察到肝肾功能、血液系统等异常。可见按规定使用胆维丁乳具有良好安全性。

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（收稿日期：2018-02-26 本文编辑：任 念）