帕金森病与褪黑素相关性的研究进展

胡莹莹 汪锡金

[摘要] 帕金森病是一种慢性进行性的神经变性疾病，主要临床表现包括运动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势平衡障碍等运动症状及嗅觉减退、睡眠障碍、认知障碍、情绪障碍等非运动症状。褪黑素是一种主要由松果体合成的激素，具有调节昼夜节律、清除自由基、抗氧化、抗炎症、神经保护等多种作用。当机体褪黑素分泌节律紊乱时易发生多种神经变性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病。帕金森病与脑内褪黑素含量及受体的表达受损有关。外源性褪黑素能改善帕金森病的运动症状，同时对睡眠障碍、认知障碍、焦虑和抑郁等也显示出现一定的作用。本文概括了褪黑素能系统在帕金森病发病和治疗中的潜在作用。

[关键词] 帕金森病；褪黑素；生物节律；运动症状；非运动症状；发病机制；神经保护作用

[中图分类号] R742.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）07（c）-0023-04

Study advance in the relationship between Parkinson′s disease and melatonin

HU Yingying WANG Xijin

Department of Neurology， Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University Medical College， Shanghai 200092， China

[Abstract] Parkinson′s disease is a chronic progressive neurodegenerative disease. The main clinical manifestations include motor syptoms such as bradykinesia， tremor， rigidity， and postural instability， as well as non-motor symptoms， such as impaired olfaction， sleep disorder， cognitive impairment， and emotional disorder. Melatonin is a hormone synthesized mainly by the pineal gland， regulating the circadian rhythm. Besides it acts as a free-radical scavenger， with neuroprotective， anti-inflammatory， and antioxidant properties. The unbalance of pineal melatonin synthesis disposes the body to a variety of neurodegenerative diseases， including Alzheimer's disease and Parkinson′s disease. Parkinson′s disease is due to the impairment of melatonin concentration and the expression of its receptor in the brain. Exogenous melatonin treatment improves its motor symptoms. Besides， it also shows effects on non-motor symptoms， such as sleep disorders， congnitive disorders， anxiety and depression. The aim of this review is to summarize the knowledge about the potential role of the melatoninergic system in the pathogenesis and treatment of Parkinson′s disease.

[Key words] Parkinson′s disease； Melatonin； Circadian rhythm； Motor symptoms； Non-motor symptoms； Neuroprotective

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是第二大常見的神经系统变性疾病，以选择性中脑黑质DA能神经元丧失、纹状体多巴胺（Dopamine，DA）含量显著减少以及黑质和蓝斑存在路易小体为特征。当黑质致密部DA能神经元减少至70%以上时，即可出现运动症状。褪黑素（melatonin，MT）分泌节律紊乱与多种神经变性疾病相关，包括帕金森病[1]。本文将从PD的病因及发病机制、MT的作用、PD的运动症状与MT的相关性及非运动症状与MT的相关性等方面展开讨论。

1 PD的病因及机制

PD的病因及发病机制较为复杂，除环境因素外，遗传、种族、性别、衰老、饮食等因素也参与其中[2-3]。

1.1 环境因素

多种环境因素与PD发病相关，其中危险性因素有杀虫剂、颅脑损伤、β受体阻滞剂、农民职业；保护性因素有吸烟、咖啡、非甾体抗炎药、钙通道阻断剂和酒精[4]。其中，吸烟是PD的保护性因素具有争议[5]。此外，血尿酸水平与PD风险呈反比。现有研究还发现焊接和锰与PD的风险增加无关[6]。流行病研究显示服用抗精神病药物，如吩噻嗪类或接触溶剂，如三氯乙烯，将增加PD的患病风险。

1.2 遗传因素

研究显示具有PD或震颤家族史将增加PD患病风险[4]。约90%的PD为特发性，其余10%为遗传性。PD致病基因分布在1、2、4、6、12号染色体上，目前已克隆出20余个致病基因，其中显性致病基因包括SNCA、LRRK2、VPS35、EIF4G1、DNAJC13、CHCHD2等[7]，其中LRRK2突变最常见，约4%的家族性PD及1%的特发性PD存在。隐性致病基因包括Parkin、PINK1、DJ-1、ATP13A2，其中Parkin突变最常见。此外还发现C9ORF72、FBXO7、PLA2G6、SCA2、SCA3、SYNJ1、RAB39B等致病基因，其中与X染色体连锁遗传的致病基因有RAB39B。

1.3 神经炎性反应

神经炎性反应涉及小胶质细胞的激活、星形胶质细胞的增生、淋巴细胞浸润以及神经胶质细胞的形态改变[8]。PD神经元变性常伴随神经炎性反应，主要特点为小胶质细胞激活后产生一系列炎症介质，如核转录因子κB、白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-1β、环氧合酶2、肿瘤坏死因子、诱导型一氧化氮合成酶、γ干扰素等。PD患者的黑质及脑脊液中上述炎症介质增加，将启动细胞凋亡通路，从而引起多巴胺能神经元凋亡。

1.4 氧化应激反应

氧化应激反应在多巴胺能神经元变性中发挥重要作用。体内DA代谢过程中会产生氧自由基、羟自由基和过氧化物。DA的自氧化过程会产生多巴醌。上述产物均可损伤神经元的蛋白质结构，从而引起神经元凋亡。

1.5 毒性蛋白堆积

在PD患者体内，α-突触核蛋白及泛素蛋白堆积形成路易小体，参与神经元变性过程，尤其是黑质致密部的多巴胺能神经元。α-突触核蛋白通过调节DA转运蛋白和囊泡单胺转运蛋白2从而调节神经末梢DA的含量。路易小体的聚集损害线粒体动力系统，其介导活性氧释放从而导致细胞死亡[9]。

1.6 其他

除上述机制，自然老化、线粒体功能紊乱、营养因子缺乏等也参与多巴胺能神经元变性过程。例如性别、种族、年龄都是危险因素，其中发病率和患病率与年龄呈指数增长，在80岁后逐渐下降[10]。

2 MT的作用及機制

在哺乳动物中，除松果体外，视网膜、骨髓细胞、星形胶质细胞、巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞等多种组织也能分泌MT。MT及其主要代谢产物是电子供体，可以清除羟自由基、过氧化氢、单线态氧从而发挥抗氧化、抗自由基的作用，这对维持线粒体内稳态十分重要。MT及其受体调控谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化物歧化酶等抗氧化酶的表达而发挥神经保护及重建线粒体功能的作用[11]。MT能抑制核转录因子κB的转移与激活从而阻止炎性反应。MT还可以调节核转录的表达，参与多巴胺能神经元的存活并减少突触核蛋白聚集，从而保护多巴胺能系统免受损伤。

3 PD的运动症状及其与MT的相关性

关于MT对PD运动症状的研究有很多，但结果不一致。多数研究显示，预先用MT处理后，MT对PD动物模型的运动障碍具有改善作用[12-14]。MT主要通过保护黑质致密部多巴胺能神经元而发挥保护性作用[13]。然而学者发现MT在6-羟基DA（6-OHDA）大鼠PD模型形成4 d后仍可改善运动症状，同时还可减少酪胺酸羟化酶阳性神经元的坏死并能保护纹状体内神经元的超微结构[15]。用6-OHDA或四氢吡啶（MPTP）诱导PD模型的同时予MT，可以抑制模型出现运动障碍。但是，这个结果似乎与MT直接的神经保护能力有关，而非通过影响多巴胺能神经元的而发挥的作用[16]。此外，少数研究并未能观察MT对PD运动障碍的改善作用。Medeiros等[17]发现睡前1 h予3 mg MT连续口服4周后，PD患者运动障碍未见改善，但其睡眠质量有所改善。Yildirim等[18]发现MT未改善PD动物模型运动障碍，仅使神经炎性和凋亡指标，包括环氧化酶、胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的活性及前列腺素E2和亚硝酸盐的水平好转。此外，Bassani等[19]发现在鱼藤酮大鼠PD模型上，MT保护酪胺酸羟化酶阳性的神经元及维持DA水平。同时，还能改善抑郁症的行为。此外，研究曾发现利用植入装置使脑室内持续缓慢释放MT会加重PD大鼠模型运动症状，而通过松果体切除术减少MT的含量或是持续光照抑制MT的合成后运动症状会改善[20]。研究显示，光照治疗对PD的运动症状与非运动症状均有改善作用[21]。研究还发现MT的受体拮抗剂对PD的运动障碍有改善作用，这可能与MT抑制DA的释放有关，浓度范围在nmol/L至μmol/L的MT对DA的释放具有抑制作用[22]。

4 PD的非运动症状及其与MT的相关性

PD患者存在一系列非运动症状，如睡眠障碍、认知障碍、抑郁、焦虑等，严重降低患者健康和生活质量[23]。

4.1 睡眠障碍

PD的睡眠障碍可先于运动障碍出现，可能与脑内与睡眠相关的结构变性有关。晚期PD患者的睡眠障碍常表现为嗜睡、快速眼球运动睡眠期行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）及失眠[24-25]。研究显示嗜睡患者患PD的风险较高[26]。目前关于PD患者嗜睡的患病率不统一，但一致认为患病率随PD病程的进展而增高[25]。Tolfsen等[27]的一项观察性研究显示，PD患者嗜睡的患病率为11.8%，5年后上升至23.4%。这可能是由于中脑边缘环路中多巴胺能神经元及与睡眠相关神经元变性所致，也可能与PD的治疗药物有关[28]。既往研究表明嗜睡与MT水平改变有关，光照治疗可以改善症状。Videnovic等[26]的一项横断面研究显示，PD药物治疗可减少体内MT释放，合并嗜睡的PD患者体内MT水平较未合并嗜睡的低。然而，外源性MT对嗜睡无改善作用。RBD主要特点是夜梦较多及骨骼肌张力增高，与PD发生有关[25，29]。MT通过恢复快速眼动睡眠期骨骼肌失驰缓现象而改善快速眼动睡眠期间伴随的梦境及肢体活动情况，因此也被推荐为RBD的治疗药物[30]。失眠在PD患者中是最常见的睡眠障碍之一，与运动症状未控制、夜尿、抑郁及生理节律紊乱等有关。MT对PD失眠的作用具有争议性。

4.2 认知障碍

执行功能障碍、记忆障碍、视空间障碍是PD患者认知障碍常见的三种类型[31]，其可能是疾病的正常病程，也有可能与治疗药物如抗胆碱能类药物有关。Wang等[32]发现在CA1树突状细胞中MT对长时程增强过程有抑制作用，意味着MT参与记忆形成过程。MT通过调节突触后一氧化氮信号通路而作用于长时程增强过程。Datieva等[33]及Capitelli等[34]的研究显示MT对认知障碍无改善作用。此外，具有MT受体激动作用及5-羟色胺拮抗作用的药物对记忆障碍有改善作用。

4.3 抑郁

50%～70%的PD患者會合并抑郁，其机制尚不清楚，可能和单胺类神经递质的改变及路易斯小体的形成有关。最新研究显示，MT节律紊乱也参与到抑郁的发生中，同时MT可改善PD的抑郁症状[35]。临床前研究显示MT在动物模型上具有抗抑郁作用，可能与MT保护多巴胺能神经元及调节DA从而维持纹状体内DA水平有关，也可能是MT对DA受体的直接作用有关[35]。外源性的MT很可能破坏了DA与MT之间的平衡。Bolitho等[36]研究显示DA类药物治疗通过促进MT分泌，从而调节睡眠周期。研究显示，MT类似物可以恢复PD的生理节律，同时还具有抗抑郁的作用。

4.4 焦虑

20%～50%的PD患者会出现焦虑。流行病学研究显示PD患者在确诊之前焦虑患病率较高，可能与去甲肾上腺素系统及5-羟色胺系统有关。焦虑可诱发PD患者的运动障碍发作[37]。研究显示焦虑患者夜间血清MT水平下降。MT具有抗焦虑作用[38]。临床研究发现MT可以减轻PD患者的焦虑状态。此外，有研究显示，MT受体激动剂对PD的焦虑症状有改善作用。

综上所述，PD病因及发病机制十分复杂，MT在PD中的作用也不明确，但是显示出一定的神经保护作用，具有改善PD症状的潜能。

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（收稿日期：2018-04-11 本文編辑：任 念）