沙格雷酯联合氯吡格雷在颈动脉支架植入术后的应用效果

张耀元　武雪亮　邹玉安

[摘要] 目的 观察沙格雷酯联合氯吡格雷用于颈动脉支架植入术（CAS）后的临床效果和安全性。 方法 回顾性分析河北北方学院附属第一医院神经内科、血管外科2012年1月～2015年1月收治行CAS治疗的55例颈动脉狭窄患者完整的临床随访资料。根据治疗方法不同，将患者分为沙格雷酯联合氯吡格雷组（观察组，28例）和阿司匹林联合氯吡格雷组（对照组，27例），比较术后患者新发脑卒中、再狭窄和出血事件的发生率和死亡率。 结果 两组再发脑卒中、再狭窄发生情况比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；观察组出血事件发生率低于对照组（P < 0.05）；两组均无死亡病例（P > 0.05）。 结论 对于CAS术后患者，沙格雷酯联合氯吡格雷较阿司匹林联合氯吡格雷治疗在新发脑卒中、再狭窄发生率和死亡率方面无明显差异，但在出血方面沙格雷酯更安全、有效。

[关键词] 沙格雷酯；氯吡格雷；颈动脉支架植入术后；应用研究

[中图分类号] R543.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）07（b）-0047-04

Application effect of Sarpogrelate combined with Clopidogrel in patients after carotid artery stenting

ZHANG Yaoyuan1 WU Xueliang2 ZOU Yu′an1

1.Department of Neurology， the First Affiliated Hospital of Hebei North University， Hebei Province， Zhangjiakou 075000， China； 2.Department of Vascular Surgery， the First Affiliated Hospital of Hebei North University， Hebei Province， Zhangjiakou 075000， China

[Abstract] Objective To discuss the clinical effectiveness and safety of Sarpogrelate combined with Clopidogrel in carotid artery stenting （CAS）. Methods The clinical follow-up data of 55 cases with carotid artery stenosis treated by carotid artery stenting were retrospectively collected from January 2012 to January 2015 in the Department of Neurology and Vsculr Surgery in the First Affiliated Hospital of Hebei North University. According to treatment method， all patients were divided into Sarpogrelate combined with Clopidogrel group （observation group， 28 cases） and Aspirin combined with Clopidogrel （control group， 27 cases）. Postoperative new stroke， restenosis， bleeding and mortality were compared between two groups. Results There was no significant difference with new stroke and restenosis between two groups （P > 0.05）. The incidence of bleeding events in the observation group was lower than that in the control group （P < 0.05）. There was no death between two groups （P > 0.05）. Conclusion Sarpogrelate combined with Clopidogrel compared with Aspirin combined with Clopidogrel for antiplatelet therapy after CAS has no differences in new stroke and restenosis. Sarpogrelate is more safer and effective than Aspirin.

[Key words] Sarpogrelate； Clopidogrel； Carotid artery stenting； Application research

頸动脉狭窄是缺血性脑血管病最常见的病因之一，其机制为内膜增生或斑块脱落引起远端动脉狭窄或栓塞，造成血流低灌注，导致缺血性脑卒中发生。依据颈动脉狭窄的程度和症状，有传统的外科手术治疗即内膜剥脱术（CEA）和介入治疗即颈动脉支架植入术（CAS）[1-2]。近年来，随着材料科学的不断发展改进，CAS作为替代外科手术的选择，成为预防治疗脑卒中的核心治疗方式，已广泛应用于临床，取得了良好效果[3-4]。但关于CAS术后抗血小板药物的应用尚无明确共识。阿司匹林是血小板环氧化酶（COX）抑制剂，沙格雷酯是5-羟色胺2（5-HT2）受体拮抗剂，氯吡格雷是第二代P2Y12受体拮抗剂[5-6]。本研究通过回顾性分析河北北方学院附属第一医院（以下简称“我院”）CAS术后抗血小板治疗情况，并与阿司匹林联合氯吡格雷比较，旨在探讨沙格雷酯联合氯吡格雷在CAS术后抗血小板治疗中的临床效果和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月～2015年1月我院血管外科、神经内科收治的55例CAS患者完整的临床随访资料，根据治疗方法不同分为沙格雷酯联合氯吡格雷组（观察组，28例）和阿司匹林联合氯吡格雷组（对照组，27例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。本研究系单中心回顾性研究，经我院医学伦理委员会批准，患者均签知情同意书。

入选标准[7]：①术前均行颈动脉超声和经颅多普勒超声（TCD）检查，且狭窄程度均>70%；或狭窄程度≤70%，但有暂性脑缺血发作（TIA）等相关症状；②术前行全脑、颈动脉造影，证实中-重度狭窄存在；③具有严重的心血管疾病、肝肾疾病等高危因素，不适合CEA治疗；④3～6周内无脑卒中发生；⑤伴对侧颈动脉阻塞者。

排除标准：①年龄≥70岁；②合并严重心力衰竭、肝肾功能障碍；③合并有颅内动脉瘤或颈内血管畸形者；④伴严重出血倾向；⑤3周以内出现脑卒中脑出血、2周以内出现新鲜脑梗或严重的卒中后遗症；⑥对造影剂、阿司匹林、氯吡格雷及沙格雷酯药物过敏者。

1.2 治疗方法

患者仰卧位，术野消毒铺单，局麻满意后行右侧股动脉拟行穿刺，置入8F动脉鞘管，给予肝素4000～5000 U，行主动脉弓及双侧锁骨下动脉造影，见患侧颈内动脉段中-重度狭窄，导丝引导下换入8F-90 cm长鞘，造影证实患侧颈内动脉中-重度狭窄，置入Boston保护伞，小心通过颈动脉狭窄处，于狭窄远端颈内动脉颅外平滑段释放保护伞，用5～40 mm球囊扩张病变段，造影显示扩张段血流通畅较前明显好转，无明显夹层，后置入Boston支架，成功释放，位置满意，再次造影显示颈动脉血流恢复通畅，颅内各分支显影较好，回收保护伞，穿刺点用Perclose缝合器缝合后加压包扎，术毕，血压、血氧、心率无明显变化。

所选患者术后给予双联抗血小板药物：①观察组予以沙格雷酯（天津田边制药有限公司，批号：J20160 067），100 mg，tid，氯吡格雷（杭州赛诺菲制药有限公司，批号：H20056410），50 mg/d，联合口服3个月，后改为沙格雷酯单抗长期服用；②对照组阿司匹林（北京中新藥业股份有限公司，批号：H13023461）100 mg/d，氯吡格雷（同前）50 mg/d，联合口服3个月，后改为阿司匹林（同前）单抗长期服用。同时两组患者均积极控制血压、血糖及血脂水平。

1.3 术后随访监测

所选患者均于术后3、6、12个月，其后每年复查1次TCD和颈动脉超声评估患侧血管通畅及其他不良事件情况（脑梗死和出血事件等）。随访截止日期为2016年6月，随访时间≥1年。随访终点：①新发脑卒中：包括TIA、缺血性卒中和腔隙性脑梗死；②患侧颈动脉再狭窄：定义为术后时间≥1年，超声提示狭窄>50%的中度-重度再狭窄；③患者死亡。安全评价终点事件：包括可能危及生命、一般出血事件（无明显血红蛋白和血流动力学变化，如皮下淤血、消化道出血、肉眼血尿、慢性失血等）、需要输血或手术干预的严重出血事件。

1.4 统计学方法

采用SPSS 14.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；等级资料采用秩和检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访情况

随访时间：观察组14～42个月，平均（24.3±6.9）个月，对照组15～41个月，平均（25.5±6.1）个月，随访资料均完整，两组随访时间比较，差异无统计学意义（t = 1.012，P > 0.05）。

2.2 随访结果

本组患者发生终点事件共10例，均无死亡病例。观察组和对照组再发脑卒中、再狭窄发生情况比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；观察组出血事件发生率低于对照组（P < 0.05）。见表2。

3 讨论

目前，临床常用的抗血小板药物有阿司匹林、氯吡格雷、沙格雷酯等，其中阿司匹林联合氯吡格雷已作为脑动脉支架术后常用的方案。阿司匹林通过诱导COX-1失活，抑制TXA2的合成发挥抗血小板功能；氯吡格雷是血小板二磷酸腺苷受体（ADR）拮抗剂，通过抑制二磷酸腺苷（ADP）与ADR特异性结合，选择性地抑制ADP诱导的血小板聚集；同时，通过阻断血小板激活后级联放应的放大，抑制非ADP诱导的血小板聚集[8-9]。考虑阿司匹林和氯吡格雷联合应用在抵抗血小板方面具有协同作用，能有效对抗动脉粥样硬化导致的血栓栓塞性疾病，因而《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》[10]推荐，在患者可耐受情况下，脑动脉支架术后二者可联合应用1～3个月，后长期服用阿司匹林。但阿司匹林亦有一定的弊端，其抑制COX-1及抗血小板的作用导致了出血风险，尤其是消化道出血发生率的增加，严重者出现“阿司匹林抵抗”现象[11-13]，引发更严重的复发性血栓并发症。基于此，临床急需更安全、有效的抗血小板药物应用。

5-HT2受体存在于血管壁上，激活后可显著影响血管内皮细胞的整体性及分泌功能，刺激血管平滑肌细胞收缩、诱导血小板级联性聚集，从而导致动脉粥样硬化的发生。沙格雷酯是5-HT2受体阻滞剂，通过阻滞5-HT2受体抑制血小板聚集和血管内皮收缩，发挥抗血栓作用[4，15]。目前，沙格雷酯在治疗下肢动脉硬化疾病中的效果已经得到了多项临床随机对照试验的肯定[16-17]，且无明显不良反应，安全性较高，但在颈动脉狭窄手术中研究应用较少。

本研究回顾性分析55例CAS术后患者的随访资料，在应用氯吡格雷的基础上，比较联合沙格雷酯和阿司匹林的临床疗效和安全性，结果提示在新发脑卒中、再狭窄和死亡率方面，二者均无明显差异，但在出血事件安全性方面，沙格雷酯联合氯吡格雷组显然有更大的优势，其安全性更高。Shinohara等[18]研究报道在预防脑梗死的发生率方面沙格雷酯与阿司匹林的临床效果无明显差异，但沙格雷酯造成的出血事件发生率较比阿司匹林组明显减少。国内研究亦证实沙格雷酯联合氯吡格雷较阿司匹林联合氯吡格雷在CEA术后的新发脑卒中、再狭窄发生率和死亡率方面均无明显差异，但在颈动脉血肿、皮下淤血等出血风险方面前者要优于后者[19-20]，以上报道均证实本研究结论。

综上，通过对55例CAS术后接受不同抗血小板治疗患者的随访分析发现，沙格雷酯在出血事件方面有更好的安全性，因而推荐临床应用，但考虑本组实验纳入样本相对较少，因而有待更多样本的随机对照研究予以证实，这也是本课题进一步的研究方向。

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（收稿日期：2018-01-11 本文编辑：李岳泽）