高同型半胱氨酸血症的临床研究进展

张国领　张林　刘桂萍

[摘要] 同型半胱氨酸（Hcy）的代谢平衡受叶酸、B族维生素水平影响，叶酸缺乏、B族维生素不足、代谢酶基因突变是Hcy升高的主要原因。高同型半胱氨酸血症（HHcy）可导致心脑血管疾病、神经系统疾病、糖尿病、不良妊娠结局、慢性肾脏疾病、骨质疏松症等多种疾病，积极降低Hcy水平可以带来相关疾病风险的获益，合理补充叶酸、B族维生素是控制Hcy水平、预防和治疗相关疾病的有效措施。本文就HHcy的临床研究进展进行综述，以期为相关疾病的预防和治疗提供有益参考。

[关键词] 同型半胱氨酸；高同型半胱氨酸血症；H型高血压；卒中；叶酸；B族维生素

[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）07（b）-0029-04

[Abstract] The metabolic balance of homocysteine （Hcy） is affected by folic acid and B vitamins. The main reason for the increase of homocysteine is folate deficiency， deficiency of B vitamins and gene mutation of metabolic enzyme. Hyperhomocysteinemia （HHcy） can lead to a variety of diseases such as cardiovascular and cerebrovascular diseases， nervous system diseases， diabetes， adverse pregnancy outcomes， chronic renal diseases， osteoporosis and other diseases. The positive reduction of Hcy levels can benefit the risk of related diseases. The rational supplement of folic acid and B vitamins is an effective measure to control Hcy level and prevent and treat related diseases. This article reviews the clinical research progress of HHcy in order to provide useful reference for the prevention and treatment of related diseases.

[Key words] Homocysteine； Hyperhomocysteinemia； H-hypertension； Stroke； Folic acid； B vitamins

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是人们日常饮食中的蛋白类物质在体内转化、代谢过程中产生的一种中间产物，它通过甲基化和转硫途径进行代谢，维持着人体的甲基化和抗氧化两大能力，叶酸、B族维生素在其代谢循环中起重要作用。各种原因导致体内Hcy浓度不断升高，形成高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy），将使机体的甲基化和抗氧化能力下降，从而影响到人体的各个器官，因此与多种疾病的发生直接或间接相关。HHcy与心脑血管疾病、神经系统疾病、糖尿病、不良妊娠结局、慢性肾脏疾病、骨质疏松症等多种疾病的关联研究日益受到重视。研究表明[1]，中国人群的Hcy水平较高，HHcy总体患病率达27.5%，并且具有遗传、环境和生活习惯等多方面的特点，面临较高的多种疾病风险，尤其是脑卒中风险。补充叶酸和B族维生素可能是控制Hcy水平，从而降低脑卒中等相关疾病风险的有效措施，但有待更多的循证医学证据支持。如何有效干预和规范治疗，是值得关注的重要问题。本文就相关研究进展进行综述，为进一步临床研究提供更多思路。

1 Hcy的生理代谢

Hcy是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的一个重要中间产物。蛋氨酸在三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的参与下形成S-腺苷甲硫氨酸（s-adenosy-L-methionine，SAM），后者是一个活泼的甲基供体，并在甲基转移酶作用下脱甲基变成S-腺苷Hcy，再脱去腺苷而生成Hcy。Hcy可以接受N5-甲基四氢叶酸提供的甲基，重新生成蛋氨酸，如此形成一个循环过程，称为蛋氨酸循环，维生素B12是其中重要的辅酶。N5-甲基四氢叶酸的代谢有赖于一碳单位循环，叶酸在此循环中起重要作用。此外，在肝脏及肾脏中，Hcy通过反硫化过程代谢形成谷胱甘肽，维生素B6是这一代谢途径的重要辅酶。

2 HHcy的病理机制

2.1 HHcy的影響因素

Hcy代谢过程中的任一环节出现障碍均可导致HHcy，常见原因包括遗传因素、饮食营养因素、个体因素等。

2.1.1 遗传因素 Hcy具有遗传性，主要与其代谢过程有多种酶和辅助因子参与有关。其中，甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因的多态性与Hcy水平相关，尤其是MTHFR 677TT基因型在中国人群中频率高于其他国家人群[2]。胱硫醚-β-合酶（cystathionone-β-synthase，CBS）基因突变可导致Hcy水平升高。S-腺苷甲硫氨酸合成酶1型（S-adenosyl methionine synthase type 1，MAT1A）是一碳代谢的关键酶，其基因突变可影响Hcy水平[3]。

2.1.2 饮食营养因素 高蛋氨酸膳食是Hcy的重要来源，摄入过多蛋氨酸会引起Hcy水平升高。叶酸、维生素B6、维生素B12在Hcy代谢过程中起着重要作用，如摄入不足可影响Hcy代谢关键酶的活性，导致Hcy生物合成代谢中蛋氨酸循环障碍，从而升高Hcy水平。某些不健康的生活习惯如吸烟、饮酒等也会引起Hcy水平升高[4]。

2.1.3 个体因素 性别、年龄、种族、合并疾病及用药等对Hcy水平均有一定影响。一般男性Hcy水平高于女性，Hcy水平随着年龄增长而升高。黑人蛋氨酸负荷后Hcy升高幅度低于白人。合并疾病如肾功能不全、联合使用甲氨蝶呤、避孕药、抗癫痫药、烟酸及利尿剂等会使Hcy水平升高[5]。

2.2 HHcy的病理生理

病理生理学研究发现，HHcy具有多种危害，主要包括：损伤血管内皮细胞，刺激血管平滑肌增生，参与动脉粥样硬化进展；促进血小板激活，增强凝血功能并致血栓形成；干扰谷胱甘肽合成，引起氧化应激反应；形成同型半胱氨酸内酯等有害代谢产物，氧化修饰低密度脂蛋白、纤维蛋白原等；影响体内的转甲基化反应，产生基因毒及细胞毒作用等[6-7]。

3 HHcy与临床疾病

3.1 HHcy与脑卒中

HHcy与脑卒中的关联是近年脑血管领域的研究热点之一，既往研究认为，HHcy是脑卒中发生的一个重要危险因素[8]。Han等[9]的一项队列研究纳入5935例高血压患者，研究结果显示，HHcy与脑卒中风险显著相关，随着Hcy水平升高，患者脑卒中风险也随之升高，Hcy>30 μmol/L者脑卒中风险为Hcy<15 μmol/L者的4.96倍。Zhong等[10]的一项观察性研究探讨Hcy水平与脑卒中患者预后的关联，研究共纳入3695例急性缺血性脑卒中患者，结果显示，Hcy水平最高的四分位组患者不良预后风险较Hcy水平最低的四分位组患者显著增高，Hcy水平与脑卒中患者预后明显相关。

3.2 HHcy与心血管疾病

Panel等[11]的一项观察性研究共纳入1126例冠心病患者和332例未知冠心病患者，终点是心血管死亡、脑卒中和非致命性心肌梗死，中位随访时间为6.4年，研究结果提示，高Hcy水平是心血管事件的强预测因子，随着Hcy水平升高，冠心病患者心血管事件风险显著升高。赵智敏[12]的一项研究纳入120例心血管疾病患者，与40例无心血管疾病史的其他患者组成对照组进行Hcy水平分析，发现患有多支冠脉病变的冠心病患者Hcy水平[（16.1±1.7）μmol/L]明显高于观察对照组和常规冠心病患者；Hcy>15.8 μmol/L的人群患有心肌梗死的风险明显高于Hcy<14.1 μmol/L的人群，研究结果表明，Hcy水平与心血管疾病密切相关，且冠心病患者的Hcy浓度与冠状动脉阻塞的支数呈线性关系。

3.3 HHcy与高血压

伴有Hcy升高（Hcy≥10 μmol/L）的高血压定义为H型高血压。现有研究表明[13]，Hcy水平升高与高血压之间关联密切；HHcy通过抑制体内内源性硫化氢的生成活化血管紧张素转换酶，产生血管紧张素Ⅱ作用于相应受体，从而导致血压升高和血管增生；高血压患者Hcy水平与血压水平呈连续、线性正相关；Hcy水平与降压药物的短期、中期及长期降压疗效呈连续、线性负相关。循证医学证据提示[14]，H型高血压是脑卒中的最重要危险因素，中国高血压患者普遍存在HHcy、低叶酸现象，叶酸缺乏和/或叶酸代谢途径中关键酶的缺陷或基因突变是导致Hcy升高的主要原因，H 型高血压的筛检和规范干预是提高我国高血压控制水平的重要策略。

3.4 HHcy与糖尿病

Huang等[15]的一项研究分别纳入4011例和4303例患者，进行meta分析和mendelian随机分析，研究结果显示，HHcy与引起2型糖尿病的风险增加相关，Hcy水平与2型糖尿病发展的因果关系提供了有力证据。

3.5 HHcy与神经系统疾病

Petras等[16]的研究证实，HHcy是神經系统疾病的危险因素，也是神经退行性疾病的危险因素，如痴呆或阿尔茨海默病，HHcy通过Hcy自氧化、反应性代谢物的产生和细胞抗氧化防御的失衡从而导致细胞毒性。Jiang等[17]的一项研究共纳入82例非痴呆型血管性认知功能障碍患者为观察组，80例脑卒中后无认知障碍患者和69例健康者为对照组，相关分析表明，HHcy与认知功能受损相关。

3.6 HHcy与慢性肾脏疾病

Long等[18]的一项研究结果显示，在慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）中，Hcy水平与肾脏功能有着直接关系，慢性肾功能衰竭（chronic renal failure，CRF）患者普遍有HHcy，终末期肾脏病患者的Hcy水平是正常人的3～5倍，Hcy是透析患者心血管死亡率很强的危险因子，Hcy水平随着CKD恶化逐渐升高，Hcy和肾小球滤过率呈负相关，提示Hcy是CKD进展的独立危险因素。吴红彦等[19]的一项研究探讨初诊糖尿病患者HHcy患病情况及其与CKD相关性，研究共纳入1801例初诊成年糖尿病患者，结果证实，初诊糖尿病患者HHcy患病率较高，且HHcy与CKD正相关。

3.7 HHcy与不良妊娠结局

周登诗等[20]的一项研究探讨Hcy、叶酸和维生素B12与不良妊娠结局的相关性，以发生不良妊娠结局的孕妇70例为观察组，未发生不良妊娠事件的孕妇627例为对照组，健康未孕育龄期妇女60例为未孕组，对比三组血清Hcy、叶酸和维生素B12血清水平，通过Pearson相关性分析检验Hcy和叶酸、维生素B12的相关性，通过非条件Logistic多元逐步回归分析统计发生不良妊娠事件的相关危险因素。结果显示，Hcy升高、维生素B12降低以及年龄增大是不良妊娠发生的相关危险因素。

3.8 HHcy与骨质疏松症

李蓉蓉等[21]的一项研究证实，HHcy与骨质疏松症有一定关联性，是骨质疏松骨折的独立危险因素。HHcy可能通过刺激破骨细胞生产和活动、促进骨细胞凋亡、影响骨胶原交联、降低骨量、减少骨骼血流量等途径导致骨質疏松甚至脆性骨折。

4 HHcy的干预治疗

HHcy的干预措施包括调整生活方式、合理营养摄入、积极治疗合并疾病、调整可能影响Hcy代谢的药物、补充B族维生素和叶酸等。鉴于脑卒中是发达国家和发展中国家共同面临的重大公共卫生问题，国内外均开展了长期、大规模的研究，得出了许多高质量的循证医学证据。

李俊等[22]的一项meta分析评价联合应用叶酸、维生素B6和维生素B12降低Hcy水平是否会影响心血管疾病的发生风险，研究共纳入34481例观察对象，结果显示，维生素组与安慰剂组之间的心血管事件、冠心病、心肌梗死和心因性死亡发生率差异均无统计学意义，叶酸、维生素B6和维生素B12联合应用可以降低心血管病或高危患者的Hcy水平，但是不能降低心血管疾病的发生风险。

Ji等[23]的一项荟萃分析研究共纳入14项随机对照试验、共54913位受试者，研究结果显示，补充B族维生素（叶酸、维生素B6和维生素B12）可通过降低Hcy水平显著降低卒中事件风险，补充B族维生素超过3年、谷物中没有强制添加叶酸、无慢性肾病的人群获益更明显。

Huo等[24]进行的CSPPT研究共纳入20702例无卒中或心肌梗死病史的45～75岁的原发性高血压患者，进行了长达5年的随访，所有患者先用依那普利进行预治疗，随后患者随机、双盲分成两组：单纯依那普利治疗组和依那普利10 mg+叶酸0.8 mg合剂组。结果显示，尽管两组血压控制相当，但依那普利加叶酸合剂组的首发卒中发生率显著低于单纯使用依那普利组。使用依那普利叶酸合剂治疗高血压，可以降低约21%的卒中风险，疗效优势在给药半年后开始显现，并随时间累加。研究结果表明，在能够保证患者长期服药依从性的前提下，在具有充分循证医学证据的降压药基础上，补充恰当剂量的叶酸，对预防中国人群卒中的发生或许有着积极意义。

目前，《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》、《中国脑血管病一级预防指南2015》、美国心脏学会/美国卒中学会《卒中一级预防指南》等均推荐普通人群以及高血压病伴有HHcy患者补充叶酸、维生素B6以及维生素B12，以减少卒中发生风险[25-27]。

综上所述，大规模研究及荟萃分析提示，叶酸、维生素B6及维生素B12联合治疗能够显著降低卒中发作风险，获益显著。需要指出的是，中国人群不仅叶酸缺乏比例高，MTHFR基因突变比例也较高，单纯补充叶酸可能难以降低Hcy水平，有必要同时补充叶酸、维生素B6及维生素B12，值得临床医师参考。

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（收稿日期：2018-03-05 本文编辑：苏 畅）