探讨氯吡格雷药物代谢相关基因CYP2C19多态性对冠心病经皮冠状动脉介入治疗术后患者预后的影响

刘亚萍

徐州医科大学第二附属医院检验科，江苏徐州 221006

随着PCI技术的日渐成熟以及新型支架材料的不断涌现，其作为一种有效的血运重建技术，在冠心病临床治疗中的地位愈加巩固，极大的改善了冠心病患者的预后；然而即便给予PCI术后患者氯吡格雷联合阿司匹林以强化抗血小板治疗，仍然无法避免术后主要心血管不良事件（MACE）的发生[1-3]。研究表明[4]，冠心病患者从服用氯吡格雷中的获益与其CYP2C19基因型别关系密切。基于此，该研究对该院2015年12月—2017年12月期间收治的60例PCI术后长期服用氯吡格雷的冠心病患者进行研究，旨在探讨CYP2C19基因多态性对其预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取于该院住院治疗的冠心病患者120例为研究对象。入选标准：①汉族，年龄≥18岁；②已行冠脉造影确诊并植入支架；③氯吡格雷服用时间≥30 d；④该研究经院伦理委员批准，患者签署自费项目同意书及知情同意书。

1.2 方法

于患者住院期间采集静脉血2 mL，置于乙二胺四乙酸抗凝管中送实验室检测。DNA提取采用广州赛哲科技有限公司提供的DNA提取试剂盒，并使用CYP2C19基因特异引物进行聚合酶链反应扩增，将所获带有生物素标记的扩增产物与CYP2C19基因检测探针进行特异杂交反应，随即通过酶促显色反应使杂交信号表现出特定颜色，采用由上海百傲科技有限公司提供的BE 3.0型基因芯片检测系统对芯片进行扫描，得到芯片上特定基因位点与DNA扩增产物的杂交图像，分析图像，判断基因型[5]。结果判断：突变纯合 型 （CYP2C19*2/*2、*3/*3）、 突 变 杂 合 型（CYP2C19*1/*2、*1/*3） 和野生型（CYP2C19*1/*1），并以不同基因型编码的酶对氯吡格雷药物代谢动力学的影响为依据将突变纯合型、突变杂合型及野生型基因分别归为慢代谢型（PM）、中间代谢型（IM）及快代谢型（EM）[6]。

1.3 观察指标

统计3组性别、年龄、体质量指数（BMI）及药物使用情况等资料；通过再入院及电话等方式进行6个月的随访，观察患者MACE事件发生情况。

1.4 统计方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，行t检验,多组间比较采用单因素方差分析；计数资料以例数和百分比表示，行χ2检验，等级资料采用秩和检验；相关性分析采用Logistic回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检测结果

120例患者中PM型患者13例 （10.83%）；IM型患者 56例（46.67%）；EM 型患者 50例（41.67%）；1例（0.83%）检测结果为阴性，无法判断其类型。其中CYP2C19*1的频率为 65.20%；CYP2C19*2频率为26.6%、CYP2C19*3频率为6.60%。

2.2 基线资料

PM、IM、EM 组年龄分别为（60.52±8.97）、（62.30±9.23）岁、（61.78±9.15）岁；BMI指数为（23.04±2.48）、（22.75±2.55）、（22.97±2.62）kg/m2，三组比较，差异无统计学意义（F=1.756、2.132、1.543，P＞0.05）；3 组性别构成比、年龄、BMI指数及吸烟等冠心病高危因素对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表1。

表1 3组临床基线资料对比[n（%）]

2.3 药物使用情况

3组药物使用分布情况对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 2。

2.4 MACE发生情况

携带功能缺失型等位基因组 （IM及PM组）的MACE发生率明显高于EM组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 3。

表2 3组药物使用情况对比[n（%）]

表3 3组MACE发生情况对比[n（%）]

2.5 MACE相关因素分析

糖尿病及CYP2C19基因型别与MACE发生有相关性，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 MACE的Logistic回归分析

3 讨论

氯吡格雷属噻吩吡啶类药物，其抗血小板作用的发挥依赖于经肠道吸收入肝脏后经由P450系列酶代谢所产生的活性物质，在酶代谢过程中有2个氧化反应步骤极为关键，而CYP2C19基因酶即为此氧化反应步骤中最为关键的酶，因此CYP2C19基因多态性对关冠心病患者从服用氯吡格雷中的获益具有一定影响[7]。

目前已被发现的CYP2C19等位基因共28种，除野生型外的27种中的11种等位基因编码的酶活性均以得到证实，除在汉族人群中较为少见的CYP2C19*17编码的酶活性增高外，其余10种基因酶的活性均减弱或缺失。研究表明[8-9]，CYP2C19*2和CYP2C19*3是汉族人群中最为常见的变异，其代谢活性完全丧失，该研究中CYP2C19*1的频率为65.20%；CYP2C19*2频率为26.6%、CYP2C19*3频率为6.60%，与上海交通大学实验室数据库中的数据基本一致。该研究随访发现，携带功能缺失型等位基因的冠心病患者MACE发生率显著高于野生型基因患者；而Logistic回归分析进一步表明，冠心病患者MACE的发生与CYP2C19基因多态性有相关性；且多数国内外的多中心研究均支持CYP2C19基因多态性可影响冠心病患者血小板活性，从而改变其预后[10]。虽然该研究数据支持至少携带一种功能缺失型基因的患者再发支架内血栓、心肌梗死、心源性死亡的总发生率显著高于野生型基因患者，且各等位基因频率与数据库中数据基本相符，但该研究不足之处在于样本量偏少、仅进行为期6个月的短期随访，需大样本、多中心、长时间随访的研究进一步分析CYP2C19基因多态性对冠心病患者预后的影响。

综上所述，CYP2C19基因多态性检测对于冠心病PCI术后患者具有一定临床指导价值，但该基因检测费用较高，需要找到更为低成本且简便的检测方法；而氯吡格雷抵抗问题的解决，要从不增加出血风险及不受CYP2C19基因多态性影响两方面进行综合考量。