血脂水平对稳定性冠状动脉粥样硬化性心脏病合并糖尿病患者炎症的影响

郭旭，郭凤静，王晓鸥，熊艳华，蒋昆，郑红梅，张大庆

（中国医科大学附属盛京医院第一心血管内科，沈阳 110004）

血脂异常是增加糖尿病患者冠状动脉粥样硬化性心脏病 （coronary heart disease，CHD） 患病率的核心致病性危险因素［1］。糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者血脂异常以甘油三酯 （triglyceride，TG） 轻中度升高、高密度脂蛋白-胆固醇 （high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C） 下降、小而密低密度脂蛋白 （small，dense low density lipoprotein，sdLDL） 生成过多为主，而低密度脂蛋白-胆固醇 （low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C） 水 平 正 常 或 轻 度升高［2］。临床研究［3］已确立餐后TG升高是CHD独立危险因素。目前，国内合并DM的稳定性冠状动脉粥样硬化性心脏病 （stable coronary artery disease，SCAD）患者血脂情况尚缺乏数据。研究［4］显示餐后4 h TG水平可作为餐后TG水平的替代指标。既往研究［5-6］显示高脂餐后DM患者机体存在炎症状态，血中白细胞介素6 （interleukin-6，IL-6） 、肿瘤坏死因子α （tumor necrosis factor-α，TNF-α） 浓度升高。本研究分析合并DM的SCAD患者早餐前后血脂及炎症指标变化，探讨血脂对合并DM的SCAD患者机体炎症的影响及其临床意义。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选取2016年9月至2017年2月中国医科大学附属盛京医院心血管内科住院和门诊SCAD合并DM的患者。

1.2 入选标准

SCAD诊断标准参照2013年ESC公布的SCAD的诊治指南［7］，并结合我国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南［8］。纳入标准： （1） 无心绞痛症状CHD患者，既往有心肌梗死病史；冠状动脉造影提示冠状动脉狭窄50%及以上；无创检查提示有冠状动脉狭窄或心肌缺血证据； （2） 稳定性心绞痛患者，60 d内心绞痛发作次数、持续时间、诱因或减轻的方式无变化；无近期心肌损伤证据 （心肌标志物升高） ；痉挛导致的静息心绞痛； （3） 新近发生的休息时心绞痛，但经治疗后症状消失、并需定期检查的患者 （低危的不稳定性心绞痛、变异型心绞痛、微血管性心绞痛） ； （4）NYHA心功能分级Ⅰ～Ⅱ级； （5） 空腹TG≤2.3 mmol/L且LDL-C ≤4.1 mmol/L、TC≤6.2 mmol/L者。

DM诊断根据WHO （1999年） 标准，需满足以下诊断标准中任意1条： （1） 空腹血糖 （fasting blood glucose，FBG） ≥7.0 mmol/L； （2） 葡萄糖负荷后2 h血糖 （2 h plasma glucose，2 h PG） ≥11.1 mmol/L； （3） 典型DM症状加上随机血糖≥11.1 mmol/L。如无DM症状者需改日重复检查。病史记载有DM史，目前使用降糖药血糖控制正常者视为DM。

1.3 排除标准

（1） 急性冠脉综合征，包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不稳定性心绞痛； （2）NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级； （3） 慢性消耗性疾病和恶性肿瘤； （4） 影响食物及药物吸收的胃肠道、胰腺疾病； （5） 近6个月接受大手术或合并有感染性疾病； （6） 使用糖皮质激素或免疫抑制剂； （7） 甲状腺功能异常、肝功异常 （ALT＞40 U/L） 、估算的肾小球率过滤 （estimated glomerular filtration rate，eGFR） ＜60 mL/ （min·1.73m2） ； （8） 家族性高胆固醇血症。

1.4 研究方法

1.4.1 收集基本信息：包括患者年龄、性别、体质量、高血压史、吸烟史、降脂药服用史、心肌梗死病史。

1.4.2 采集血标本：空腹采血（要求患者前一天晚上8时后至次日早晨采血前禁食不限水）。采集餐后血要求当日早上7～8时患者按日常饮食习惯进食早餐，从第一口饭开始计时，采集早餐后4 h血标本，嘱患者早餐后4 h内禁食不限水，可适当活动、避免剧烈运动。

1.4.3 生化指标检测：所有生化检测指标测定均在我院中心化验室进行。血浆及尿肌酐 （creatinine，Cr）采用RANDOX酶法检测、血FBG采用己糖激酶法测定、血浆总胆固醇（total cholesterol，TC）、TG检测采用免疫比浊法、HDL-C测定采用化学修饰酶法、血浆LDL-C检测采用选择性可溶化法、血浆FT3、FT4采用化学发光微粒子免疫分析法 （竞争抑制法） 、血浆促甲状腺激素（thyroid stimulation hormone，TSH）采用化学发光微粒子免疫分析法 （夹心法） 、糖化血红蛋白 （glycated haemoglobin，HbA1c） 采用液相色谱法（Bio-RAD VARIANTⅡ糖化血红蛋白测定仪）检测。尿微量白蛋白采用速率比浊法（Immage800免疫浊度分析仪）测定。尿微量白蛋白/肌酐比值 （ratio of urinary microalbuminuria to creatinine，UACR） = 尿微量白蛋白×1 000 / ［尿肌酐（creatinine，Cr） ×0.113］。根据Cockcroft-Gault 公式［eGFR = （140-年龄） ×体质量/0.818×Cr （μ mol/L） ，女性计算结果×0.85］来估算患者的eGFR。

1.4.4 残粒脂蛋白胆固醇（remnant lipoprotein particle cholesterol，RLP-C）计算公式：RLP-C=TC-（LDL-C+HDL-C）。

1.4.5 炎症指标检测：采用酶联免疫吸附法 （ELISA） 检测血清IL-6和TNF-α，在全功能酶标仪 （美国BioTek仪器有限公司） 450 nm上检测吸光度。

1.5 统计学分析

应用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以表示，偏态分布的计量资料以中位数 （下四分位数，上四分位数） 表示，计数资料以百分数 （%） 表示。早餐前后血脂及炎症指标分析采用配对t检验，变量之间相关性采用Pearson或Spearman双变量相关分析。P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本资料

本研究共纳入SCAD合并DM患者44例，其中男25例，女19例。患者年龄 （64.1±8.90） 岁，体质量（73.8±11.33） kg，eGFR （90.2±22.27） mL/min。具有高血压病史、吸烟史、服降脂药史及心肌梗死病史的患者分别占84.1%、34.1%、95.5%和15.9%。纳入患者的HbA1c、FBG和UACR分别为6.90 （5.70～12.40） %、6.75 （3.38～14.96） mmol/L和7.70 （2.40～102.10） mg/g。

2.2 空腹和餐后4 h血脂指标比较

结果显示，与空腹比较，餐后4 h血清TC、LDL-C和HDL-C水平无统计学差异 （P＞ 0.05） ，TG水平则显著升高 （P＜ 0.05） ，见表1。

表1 空腹及餐后4 h血脂指标比较 （mmol/L）Tab.1 Analysis of fasting and postprandial blood lipid profiles （mmol/L）

2.3 空腹和餐后4 h血清RLP-C比较

结果显示，患者血清RLP-C在空腹及早餐后4 h分别为 （0.54±0.18） mmol/L和 （0.64±0.25） mmol/L，餐后血清RLP-C水平较空腹明显增加 （P= 0.002） 。

2.4 血清TG与RLP-C水平相关分析

Pearson相关分析显示，空腹状态下血清TG与RLP-C水平呈正相关 （r= 0.686，P＜ 0.01） ，餐后4 h二者亦呈正相关 （r= 0.814，P＜ 0.01） ，餐后血清TG与RLP-C之间的相关性更明显。

2.5 空腹和餐后4 h血清炎症指标比较

结果显示，血清IL-6、TNF-α空腹时分别为 （14.72±1.35） pg/mL和 （23.41±1.50 ） pg/mL。餐后4 h分别为（15.40±1.39） pg/mL和 （24.39±2.40） pg/mL，差异均有统计学意义 （P分别为0.002、0.007） 。

2.6 餐后4 h血清炎症指标与血脂指标的相关分析

结果显示， IL-6、TNF-α与餐后TC （r分别为-0.056、0.219；P分别为0.727、0.168） 、LDL-C （r分别为-0.104、0.168；P分别为0.516、0.294） 及HDL-C （r分别为-0.265、-0.207；P分别为0.095、0.195）均不相关 ；但餐后4 h血清TG、RLP-C与血清IL-6 （r分别为0.541、0.391；P分别为＜0.001、0.011） 、TNF-α （r分别为0.684、0.527；P均＜0.001）均呈正相关 。

2.7 血清TG、RLP-C、IL-6、TNF-α与UACR的相关分析

Spearman相关分析结果显示，餐后4 h UACR与血清TG、 RPL-C、IL-6和TNF-α均正相关 （r分别为0.339、 0.341、0.503、0.525；P分别为0.026、0.025、0.001、＜0.001） 。

3 讨论

近年来的研究［9］显示，餐后血脂可全面反映DM患者的血脂状况、对其心血管风险预测具有重要价值。本研究以日常早餐后4 h为切入点，观察到SCAD合并DM患者的餐后TC、LDL-C及HDL-C与空腹比较无明显改变，但餐后TG水平较空腹显著升高，与RLP-C及炎症指标、UACR显著正相关。由此可见餐后血脂检测适用于我国CHD合并DM人群。

空腹RLP-C升高是CHD危险因素，对未来冠状动脉事件的发生具有预测价值［10］。本研究结果显示SCAD合并DM患者餐后4 h血清RLP-C水平显著升高，餐后血清RLP-C水平与血清IL-6、TNF-α水平呈显著正相关；血清TG与RLP-C水平密切相关，餐后二者相关性更为明显。TG与RLP-C富含甘油三酯脂蛋白（triglyceride-rich lipoprotein，TRL） 中2种不同组分，TG间接反映RLP-C水平，RLP-C可能是高TG血症患者动脉粥样硬化性心血管疾病风险增加的真正原因［11］。RLP-C可在动脉内皮下聚集、促进动脉粥样硬化病变形成［12］。UACR是反映早期肾脏损害的敏感指标［13］。KITAOKA等［14］对161例2型DM患者的长期随访以UACR作为评估肾病进展的指标，发现肾病进展较快的患者早餐后血TG浓度更高，在排除相关混杂因素干扰后发现早餐后TG水平对于UACR的增长具有重要贡献。本研究结果显示SCAD合并DM患者餐后血清TG、RLP-C水平与UACR呈正相关，且餐后血清中IL-6、TNF-α与UACR、 TG、RLP-C均存在显著正相关。既往研究［15］显示血清IL-6、TNF-α等炎性细胞因子在DM肾病的发生、发展中起着重要作用。IL-6通过改变肾小球基底膜通透性、促进系膜细胞增殖并增加纤维蛋白表达，进而引起早期肾脏损伤；TNF-α则具有直接的肾脏细胞毒性，并可激活细胞通路导致细胞凋亡和坏死［15］。SCAD合并DM患者的UACR增加可能与餐后TG、RLP-C水平升高所引发的机体慢性炎症反应状态有关。

综上所述，SCAD合并DM患者餐后TC和LDL-C水平与空腹时一致；但餐后血清TG、RLP-C水平显著增加，与机体炎症状态及UACR增加相关。SCAD 合并DM患者餐后血脂水平对机体炎症和早期肾损伤具有重要预测价值。