进行性家族性肝内胆汁淤积症1型报告及讨论

余艳媚 林小英 周逢洽 余洽超 吴楚婷 余淑娟

作者单位：529300 广东 开平，开平市中心医院

进行性家族性肝内胆汁淤积症是一种常染色体隐性遗传性肝细胞性胆汁淤积症，是由于基因突变所致胆汁分泌或排泄障碍形成的综合征，以严重的皮肤瘙痒为特征。本病好发于儿童，一般在新生儿期就存在肝细胞性原发性胆汁淤积，在成年前因肝衰竭而死亡。本病临床较为少见。

1 病例资料

患儿，男，2岁19 d，广东籍，汉族，因“反复皮肤黄染1年多，加重3 d”于2017年11月14日就诊于开平市中心医院儿科。其母孕产史，G2P2，孕39周，顺产；患儿出生体重3.5 kg，身长50 cm，出生时无窒息抢救史。出生时有黄疸病史，经治疗数天后黄疸消退(具体不详)。3月龄时再次出现出现皮肤黄染，逐渐加重，伴皮肤瘙痒、腹泻、烦躁，易激惹、夜间睡眠差，无呕吐，胃纳欠佳，大小便色黄。患儿2月龄抬头，6月龄独坐，16月龄能独站，至入院时仍不能独自走路，1岁龄发双音。入院前曾予“中药”治疗，具体不详，无明显效果。

体格检查：神志清，反应可，身高75 cm，头围45 cm，体重9 kg，均低于正常水平2个标准差。皮肤、巩膜中-重度黄染；口唇、面色苍白，双手频繁抓挠面部、躯干皮肤，皮肤粗糙，面部、四肢及躯干均见明显破损渗血抓痕，咽充血(++)；双肺呼吸音粗，未闻及啰音；心率120次/min，心律齐，心音低钝，心尖区闻及收缩期柔和1～2级吹风样杂音；腹软、胀；肝肋下10 cm可及，脾肋下2 cm可及，质中，边缘锐利，无触痛；全腹未扪及包块，肠鸣音存在；四肢肌张力正常，生理反射存在，病理征未引出。

辅助检查：开平市皮肤防治站血常规（2017-11-14）提示：白细胞计数30.81×109/L、红细胞计数3.05×1012/L、血红蛋白36 g/L、血小板计数629×109/L。

2 诊治过程

2.1 入院后辅助检查结果血常规示：白细胞计数24.93×109/L、红细胞计数2.53×1012/L、血红蛋白31 g/L、血小板计数572×109/L。异常细胞分类提示红细胞形态大小不一，细胞中央淡染区明显扩大。凝血功能未见异常。粪便常规提示隐血试验阳性。血生化示谷丙转氨酶60 U/L、谷草转氨酶109 U/L、γ-谷氨酰转移酶28.2 U/L、超氧化物歧化酶118.7 U/mL、碱性磷酸酶318 U/L、总胆汁酸357.2 μmol/L、总胆红素189.0 μmol/L、直接胆红素175.5 μmol/L、胆碱酯酶2 744 U/L、总胆固醇2.31 mmol/L、甘油三脂1.75 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇0.36 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇4.05 mmol/L、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶10 366 U/L。爱滋病抗体阴性、梅毒螺旋体试验阴性、梅毒甲苯胺红试验阴性、丙肝抗体检测阴性；乙肝相关抗体检查均阴性；优生五项均阴性；肝炎6项抗体均阴性；地中海贫血未检测到基因突变或缺失。胸片：心影增大，双肺未见明确异常。心脏彩超：心内结构未见异常。腹部彩超：肝大，肝实质增粗，请结合临床；脾大；胆囊、胰未见异常。全腹CT：肝脾肿大；膀胱过度充盈。

2.2 基因检测采用广州市金域检验试剂盒，基因检测结果见表1。

本研究前文所检测到的基因变异解释：ATP8B1(18q21│NM-005603.4)：该变异为移码突变(预计会导致所编码的蛋白质自第1 228位氨基酸Arg开始发生移码，并导致翻译延后终止)，该突变预计会导致所编码的蛋白质发生延长从而影响其正常功能。HGMD数据库未见文献收录，各基因数据库均未见收录。ATP8B1(18q21│NM-005603.4)：该变异为错义突变(预计会导致所编码的蛋白质的第694位氨基酸由Ile突变为Asn)。有文献报道，在家族性肝内胆汁淤积症患儿中检测到该变异。dbSNP147数据库有收录(rs541474497)，ESP6500siv2-ALL和亲人基因组(1000g2015aug-ALL)数据库均未见收录。

该患儿姐姐3岁2月，亦于出生后3月龄开始出现反复皮肤黄染，逐渐加重，伴明显皮肤瘙痒，伴慢性腹泻，营养不良，生长迟缓，于2017年11月14日就诊于开平市中心医院儿科。因其家庭经济原因，未行基因检测，但结合该患儿基因检测结果及两姐弟相类似的临床表现，最终诊断为进行性家族性肝内胆汁淤积症1型。

该患儿入院时合并肺炎、重度贫血，予抗感染及输血、对症支持治疗，同时给予以熊去氧胆汁酸、小儿施尔康、迪巧、茵栀黄口服液等药物治疗。追踪并复查各项指标均有所好转，逐渐可独立行走，但仍有皮肤瘙痒、黄染等表现。

3 讨论

3.1 流行病学进行性家族性肝内胆汁淤积症为罕见病，患病率与性别无关，呈世界性分布，发病率约1/50 000～1/100 000。法国Jacquemin报道，10%～15%的儿童胆汁淤积性疾病归因于进行性家族性肝内胆汁淤积症；10%～15%的儿童肝移植适应证患者也归因于进行性家族性肝内胆汁淤积症[1]。国内尚无发病率数据的研究报告。目前，已报道的ATP8B1基因突变类型已＞70余种。研究显示，P209T/IVS6+5G＞T连锁突变为我国进行性家族性肝内胆汁淤积症的热点突变[2]。

表1 基因检测结果

3.2 发病机制胆汁形成是一种渗透性分泌过程。肝细胞对各种胆汁成份的摄入与排泄依赖于以极性形式分布于基底外膜(窦状隙)或顶膜(毛细胆管)的肝胆膜转运蛋白调控。胆汁酸的代谢过程包括合成、摄取、加工、转运、排泄以及肠肝循环。肝细胞以胆固醇为原料，经7a-羟化酶催化生成7a-羟胆固醇，后者经多步反应生成初级胆汁酸，随胆汁入肠。初级胆汁酸由肠道细菌酶催化的脱7a-羟基作用生成次级胆汁酸。胆汁酸则能促进脂类的消化和吸收。代谢过程主要涉及四个环节：胆汁酸的合成；肝细胞窦膜从血液中摄取溶质的过程，如胆盐等；胆盐及其他溶质在肝细胞内的运输；肝细胞毛细胆管膜将胆盐及其他溶质分泌入毛细胆管中[3-4]。

胆管内壁由一层上皮细胞组成，在肝脏内，胆管壁外无平滑肌。毛细胆管由两个相邻肝细胞内陷的毛细胆管膜围成。在毛细胆管膜与肝细胞基侧膜面交界处毛细胆管两侧相邻的肝细胞膜互相融合形成紧密连接。一端有紧密连接，并与咬合蛋白交联而成封闭状态，同时在毛细胆管的另一端有缝隙连接。在上述途径任何环节异常就会发生胆汁分泌与排泄障碍，都会导致胆汁淤积发生，紧密连接被破坏，毛细胆管内的胆汁反流回细胞间隙和血液[5]。谷氨酰转肽酶不升高的进行性家族性肝内胆汁淤积症患者主要是胆小管胆汁酸输出障碍，并伴有疏水性胆汁酸盐的原发性贮留，从而导致一系列临床症状及体征[6]。

3.3 治疗策略包括一般营养支持和维生素补充治疗、手术治疗。熊去氧胆酸是临床常用的药物，是一种亲水性胆盐，较内源性胆盐毒性小，口服后可部分代替胆盐池中的内源性胆盐，可促进胆汁排出，减少体内的胆汁含量，缓解胆汁淤积对肝细胞的损害，肝功能可得到改善。可予小儿施尔康补充维生素治疗。但药物治疗只能起到缓解部分患者的症状，对于改善瘙痒效果不明显，对于病因没有作用，不能从根本上逆转疾病。手术治疗包括胆汁分流术和部分胆汁内分流术。对于处于终末期肝病状态的进行性家族性肝内胆汁淤积症患者，肝移植是根本的治疗手段[7-8]。

该病为基因遗传性疾病，预后较差，在今后的医疗工作中，对于谷氨酰转肽酶不升高的原因不明的严重胆汁淤积的患者，我们应尽早给与患者基因检测，做到进行性家族性肝内胆汁淤积症的早期诊断与治疗，并进行遗传咨询，避免类似疾病在家族中蔓延。