探讨多普勒超声心动图评价妊娠期肝内胆汁淤积症胎儿肺损害的临床价值

王连双 殷志勇 白 莉 张 记 王雪梅 付丽华 刘 军 张 瑶

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是妊娠期母体特有的合并症，发病率在0.1%～15.6%不等[1]。ICP孕妇预后良好，但对胎儿重要器官、胎盘及脐带血管均有不同程度的损害[2-8]。其中胎肺功能损害引起的胎儿宫内窘迫、新生儿呼吸窘迫综合征(neonate respiratory distress syndrome，NRDS)等不良事件严重危害围产儿安全[9-11]，产前监测ICP胎儿肺损害对于改善不良妊娠结局有重要的临床价值。本研究拟应用胎儿超声心动图分析ICP胎儿肺动脉分支多普勒频谱特征，寻找提示ICP胎儿肺损害的产前超声指标及与围产儿肺损害事件的相关性。

资料与方法

1.研究对象 2016年11月至2017年11月,于首都医科大学附属北京地坛医院超声科检查发现的ICP胎儿为研究对象。入组标准：①孕周31～33周+6，②单胎，③肺动脉分支二维及多普勒图像显示清晰，④母体血清总胆汁酸(total bile acid，TBA)增高持续时间>2周；排除标准：①肺动脉频谱不能满足测量需要，②存在影响肺动脉血流的胎儿畸形，如心、肺结构异常，③母体存在全身性疾病，如妊娠期高血压疾病、贫血等。

参考ICP标准分级方法[12]，将研究对象分为两组：10≤TBA<40μmol/L为轻度ICP组，入组18例；TBA≥40μmol/L为重度ICP组，入组18例；选择同孕周的正常胎儿为正常对照组，入组36例。ICP诊断标准参照ICP诊疗指南(2015)[12]：①出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒；②TBA水平≥10μmol/L；③皮肤瘙痒和肝功能异常在产后恢复正常。本研究已通过首都医科大学附属北京地坛医院伦理委员会审核。

2.仪器与方法 应用GE voluson E10彩色多普勒超声诊断仪器，二维及三维容积探头，探头频率4-8MHz。

(1) 胎儿超声心动图检查依据美国超声心动图协会推荐的胎儿超声心动图检查指南[13]。取显示清晰一侧肺动脉(pulmonary artery，PA)分支，为避免动脉导管频谱的干扰，优先取右肺动脉频谱进行分析。观察并测量PA分支四个位置处频谱，PA1：左(右)肺动脉起始段；PA2：左(右)肺动脉中间段；③PA3：肺门处肺动脉；④PA4：肺内动脉第一级分支起始部。

(2) PA1-4段多普勒频谱测量参数包括：①加速时间(acceleration time，ACT)：肺动脉频谱自收缩开始至第1个收缩期峰的时间；②射血时间(ejection time，ET)：肺动脉收缩期频谱由开始至结束的时间；③计算ACT/ET；④收缩期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)：肺动脉频谱第1个收缩期峰值速度；⑤舒张末期流速(end-diastolic velocity，EDV)；⑥搏动指数(pulsatility index，PI)；⑦阻力指数(resistance index，RI)；⑧舒张早期反向峰值速度(peak early-diastolic reversed flow，PEDRF)。所有指标测量3次，取平均值作为最终结果，并对上述结果的组间差异进行统计分析。

(3) 对有统计学差异的PA1-4段多普勒指标与围产儿肺损害事件的相关性进行统计学分析。根据相关研究[9-11]，确定ICP导致的围产儿肺损害事件为：胎儿宫内窘迫、新生儿呼吸窘迫综合症、新生儿窒息、新生儿肺炎。

3.统计学分析 应用SPSS 19.0统计软件。计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用SNK法；胎儿间肺损害事件发生率的比较采用卡方检验；研究指标与肺损害事件的相关性采用Pearson相关分析法。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.三组胎儿除TBA于组间差异有统计学意义(P<0.001)外，其他各项基线指标组间比较均差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 三组胎儿一般资料

注：与轻度ICP组比较,▼P<0.001；与正常组比较,#P<0.001；ALT:丙氨酸氨基转移酶；AST: 门冬氨酸氨基转移酶；TBIL: 总胆红素；DBIL:直接胆红素；TBA:母体血清总胆汁酸浓度

2.重度ICP组发生肺损害事件5例(发生率27.8%)；轻度ICP组发生肺损害事件1例(发生率5.6%)；正常组发生肺损害事件2例(发生率5.6%)。重度ICP组肺损害事件发生率高于轻度ICP组和正常组，差异有显著统计学意义(P均<0.001，表2)。

表2 三组胎儿发生肺损害事件情况对[n(%)]

注：与轻度ICP组比较,▼P<0.001；与正常组比较,#P<0.001；NRDS:新生儿呼吸窘迫综合征

3.重度ICP组PA1-4段ACT均低于轻度ICP组和正常组，差异均有统计学意义(P均<0.01)；ICP轻度组PA1-4段ACT和ACT/ET与正常组比较差异均无统计学意义(P均>0.05);PA1-4段ACT和ACT/ET减低与围产儿肺损害事件正相关(图1，表3～7)。

4.PA1-PA4段ET、PEDRF、PSV、EDV、RI、PI于三组间比较差异均无统计学意义(P均>0.05，表3～6)。

表3 左(右)肺动脉起始段(PA1)多普勒指标对比分析

注：与轻度ICP组比较,aP<0.01；与正常组比较,bP<0.01

表4 左(右)肺动脉中间段(PA2)多普勒指标对比分析

注：与轻度ICP组比较,aP<0.01；与正常组比较,bP<0.01

表5 肺门处肺动脉(PA3)多普勒指标对比分析

注：与轻度ICP组比较,aP<0.01；与正常组比较,bP<0.01

图1 胎儿超声心动图图像 注：A:正常胎儿 ACT_PA1:0.029s；ET_PA1:0.164s；ACT/ET_PA1:0.177;B:重度ICP胎儿 ACT_PA1:0.024s；ET_PA1:0.171s；ACT/ET_PA1:0.140；C:正常胎儿 ACT_PA2:0.031s；ET_PA2:0.160s；ACT/ET_PA2:0.193；D:重度ICP胎儿 ACT_PA2:0.024s；ET_PA2: 0.167s；ACT/ET_PA2:0.144；E:正常胎儿 ACT_PA3:0.031s；ET_PA3:0.158s；ACT/ET_PA3:0.196；F:重度ICP胎儿 ACT_PA3:0.022s；ET_PA3: 0.173s；ACT/ET_PA3:0.127；G:正常胎儿 ACT_PA4:0.029s；ET_PA4:0.169s；ACT/ET_PA4:0.172；H:重度ICP胎儿 ACT_PA4:0.024s；ET_PA4: 0.167s； ACT/ET_PA4:0.144

讨 论

2004 年，Zecca等[14]首次报道了ICP与NRDS的关系，提出高浓度胆汁酸使肺表面活性物质下降，引起NRDS，并首次阐述了“胆酸性肺炎”的概念。随后临床研究发现[9-11], ICP 明显增加胎儿宫内窘迫、NRDS、新生儿窒息、新生儿肺炎等肺损害事件的发生率。这给临床诊疗提出了一个新课题：产前如何有效监测ICP胎儿肺功能，并为产科及新生儿科临床决策提供无创的、可重复的指标。

表6 肺内动脉第一级分支起始部(PA4)超声指标对比分析

注：与轻度ICP组比较,aP<0.01；与正常组比较,bP<0.01

表7 肺动脉超声指标与肺损害事件相关性分析

目前临床尚无有效的监测胎肺损害的方法。Glantz等[15]对45 485例ICP孕妇的前瞻性队列研究发现，母体TBA水平与胎儿窘迫的发生率呈明显正相关。国内一项病例对照研究发现[16]，随着母体胆汁酸浓度的增加，新生儿肺损伤发生率相应增加。证实TBA增高与围产儿肺损害事件存在相关性，但TBA提示胎儿肺损害的指向性不强，针对ICP个体无法提示胎儿是否已经发生肺损害。

胎儿肺内微循环的发育是伴随肺实质发育始终的，胎儿超声心动图可以无创的观测细小肺动脉分支血流，通过多普勒技术进一步获得血液动力学信息，国内外研究已经证实通过肺动脉多普勒指标监测胎肺发育的方法可靠可行。Azpurua等[17]发现,胎儿肺动脉ACT/ET与羊水卵磷脂/鞘磷脂呈负相关，提示肺动脉多普勒指标可以监测胎肺成熟。董卫江等[18]研究发现,胎儿肺动脉血流RI在整个妊娠期中具有规律性变化, 并且与胎肺成熟度有关, 可以作为临床评估胎儿肺发育的有效方法。

胎儿正常肺动脉分支血流频谱特点：收缩期呈单向双峰,收缩早期为高速窄尖峰,晚期为低速圆钝峰，舒张早期出现短暂反向波，之后转为正向持续低速血流。本研究发现：重度ICP中，PA1～4段肺动脉血流ACT缩短，ACT/ET比值变小。这与高浓度胆汁酸导致的胎肺损害密切相关，学者通过动物实验证实[19-20]：注射高浓度胆汁酸的实验组胎鼠肺组织间质毛细血管明显扩张、充血，大部分肺泡间隔增宽，灶状肺泡内出血。肺组织的病理损害导致上游肺动脉ACT缩短，进而ACT/ET比值变小。但本研究RI等其他多普勒指标无明显异常，这与李喜梅等[10]报道, ICP孕妇胎儿主肺动脉RI高于正常胎儿的结果不一致，可能与两项研究肺动脉的探查位置不同有关。轻度ICP孕妇胎儿PA1～4段血液动力学指标未见异常，提示轻度ICP对胎儿肺组织无明显损害。

另外，本研究中重度ICP组肺损害事件的发生率(27.8%)明显高于轻度ICP组(5.6%)和正常组(5.6%)，说明重度ICP增加了围产儿呼吸系统疾病的患病风险，这与既往研究结果一致[9-11]。本研究发现PA1-4段肺动脉血流ACT、ACT/ET减低与围产儿肺损害事件存在相关性，虽然相关性均在0.5-0.8中等相关范围内，但PA4段ACT、ACT/ET与肺损害的相关系数均大于其他各段，说明位于肺组织内的肺动脉多普勒指标ACT、ACT/ET更能有效监测ICP胎儿肺功能。同时需要说明的是本研究入组重度ICP胎儿的TBA普遍较高(120.7±20.7μmol/L)，可能一定程度高估了ICP对胎儿肺损害的影响，这也是本研究的局限性性所在。