低分子肝素在伴有心血管病抗凝抗血小板治疗头颈部肿瘤患者围手术期的应用

王建宏 房居高 赵丽云 吕誉芳 饶远生 刘海鹰 闫晓娟

近年来随着头颈部恶性肿瘤的发病率不断升高，头颈部肿瘤手术已经成为外科中的常见手术之一[1]。伴随着人口老龄化的发展，头颈部肿瘤合并心血管疾病的患者不断增加，尤其是合并心血管病需要口服抗凝抗血小板药物的患者，围术期的抗凝抗血小板治疗是目前头颈外科面临的严峻挑战。头颈部血管和神经众多，手术难度大，如果围术期抗凝抗血小板治疗替代方案不当，会增加患者术中严重失血的风险。此外，在头颈部肿瘤术后，患者的凝血功能极易发生变化，可能会导致深静脉血栓，损伤患者心脏正常功能，甚至危及生命[3]。低分子肝素是一种新型的抗凝剂，可以防止血栓形成，并具有改善心功能作用[4]。因此，我们将低分子肝素应用于59例伴有口服抗凝抗血小板治疗的头颈部肿瘤患者的围术期治疗中，希望降低头颈外科围术期心血管不良事件风险发生率及出血风险，现报道如下：

资料与方法

1.一般资料 选取在2012年4月至2017年1月于我科进行头颈部肿瘤手术且合并心血管疾病需口服抗凝抗血小板治疗的患者59例，所有患者均符合入选标准。其中男性35例，女性24例，年龄37～68岁，平均(52.8±11.8)岁；其中颈部肿瘤患者17例，耳鼻喉科肿瘤患者24例，口腔颌面部肿瘤患者18例；冠心病患者25例，心脏瓣膜置换术后患者20例，大血管置换术后患者8例，其他心肌病、心房颤动等患者6例。(1)入选标准:①经CT和病理检查确诊为头颈部肿瘤的患者；②合并心血管疾病既往口服抗凝抗血小板药物治疗史；③能够接受手术治疗头颈部肿瘤的患者；④患者或其家属知情，患者自愿签署知情同意书的。(2)排除标准：①对低分子肝素存在过敏史的患者；②术前凝血指标有异常的患者；③合并肺功能、肾功能、肝功能等不全的患者；④合并感染性疾病、免疫性疾病等的患者。

表1 术前后TNI、BNP、FDP指标变化

注：T4与T1相比，aP<0.05；T4与T3相比，bP<0.05；T3与T2相比，#P>0.05

2.方法 所有患者在头颈部肿瘤手术前均应用拜阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷、华法林等抗凝药物，在术前7～10d停用，改用低分子肝素，每12h皮下注射一次，在手术前一晚至术后72h内停用低分子肝素，术后3～5d开始继续使用低分子肝素，直至术后7～10d，改回常规口服抗凝药物。 围手术期禁用凝血药物。

3.观察指标 分别观察59例患者在使用低分子肝素前(T1)、术前(T2)、术后72h(T3)及术后7d(T4)的肌钙蛋白I(troponin I，TNI)、脑尿钠肽(brain natriuretic peptide， BNP)、纤维蛋白(原)降解产物(FIBrin(-ogen) degradation products，FDP)、凝血指标(血浆凝血酶原时间，PT；活化部分凝血活酶时间，APTT；血浆纤维蛋白原，FIB；血浆D-二聚体，D-D)的变化。所有涉及检测均由我院检验科专人完成。

4.统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，采用多次重复的方差分析，两两比较采用SNK法。计数资料用例数(率)表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.59例患者手术结果及并发症情况 所有患者均顺利完成手术治疗。1例换瓣术后下咽癌患者出现襞裂水肿，行气管切开解决呼吸困难后好转。1例换瓣患者术后颈部大面积血肿，延迟应用低分子肝素对症处理好转出院。除此之外，59例患者均未发生围术期死亡，急性心肌梗死，脑卒中，瓣膜失功卡瓣，肺栓塞等严重并发症。

2.手术前、后TNI、BNP、FDP指标变化 患者手术前、后TNI、BNP、FDP指标变化见表1。可知，T4时间点的TNI阳性比例明显要高于T1时间点和T3时间点(P<0.05)。T4时间点的BNP与FDP水平明显低于T1时间点和T3时间点(P<0.05)。而T2时间点和T3时间点的TNI阳性比例、BNP和FDP水平均无明显变化(P>0.05)。

3.手术前、后凝血指标变化 患者的手术前、后凝血指标变化见表2，可知，T4时间点的PT均明显高于T1时间点和T3时间点(P<0.05)。T4时间点的APTT、FIB和D-D均明显高于T1时间点，且低于T3时间点(P<0.05)。此外，T2时间点和T3时间点的PT与APTT均无明显变化(P>0.05)，而T3时间点的FIB和D-D明显高于T2时间点(P<0.05)。

表2 术前后凝血指标变化

注： T4与T1相比，aP<0.05；T4与T3相比，bP<0.05；T3与T2相比，#P>0.05

讨 论

头颈部肿瘤手术部位涉及大量密集血管及神经，使手术十分复杂且过程较长，导致创伤面长时间暴露，致使术后患者疼痛感加剧，患者术后的应激反应和心理压力均明显高于其他正常手术患者，最终可能迫使凝血途径、血小板功能、纤溶系统等发生变化，机体产生高凝状态[6-8]。高凝状态下的机体会严重影响正常的心功能，并形成血栓，而对于本身合并心血管疾病的患者而言，更容易产生肺栓塞及急性心肌缺血等严重并发症，危及生命，降低手术成功率[9, 10]。

低分子肝素是分子量为12 000～16 000D的普通肝素经过降解得到的分子片段，分子量大大减小，仅为4 000～6 000D[11]。由于其分子量较低，于普通肝素相比，皮下注射吸收速度更快，生物利用度更高，代谢半衰期更长[12]。低分子肝素选择性抑制Xa活性作用较强，而对Ⅱa等其他凝血因子的抑制作用较弱，对已经形成的凝血酶几乎不产生影响，能抑制凝血酶向原凝血酶的激活，发挥强效的抗血栓作用[13-14]。此外，低分子肝素对改善心功能也具有一定药理作用，它能够对血管壁及血管内皮细胞产生一定的正向调节作用，可防止其增生，并一定程度地扩张血管[15-16]。低分子肝素还存在溶栓作用，有利于形成侧支微循环，改善心血管功能[17]。

TNI、BNP和FDP是间接反映心功能状态的常用指标，其中TNI水平的提高、BNP与FDP水平的下降均预示着受损的心功能得到一定的改善[18-20]。本研究中，应用低分子肝素后，患者T4时的TNI、BNP和FDP指标均明显优于T1与T3时间点(P<0.05)，且PT、APTT、FIB和D-D指标也均得到明显改善(P<0.05)，结果均表明低分子肝素可以明显改善伴有心血管疾病的头颈部肿瘤患者在围手术期的心功能和凝血功能。此外，在进行手术期间，即T2与T3时间点之间，患者的TNI、BNP、FDP、PT和APTT指标均无明显变化，提示在手术期间短暂停用低分子肝素，对患者的心功能及凝血功能影响不大，不会出现与停药相关的不良影响及验证并发症，较为安全。

综上所述，低分子肝素能够有效降低心脏心肌、脑血管和肺血管疾病风险，改善心功能，并且在短暂的停药期间对心功能和凝血等相关指标影响不大，围手术期应用可降低停用常规口服抗凝药期间肺栓塞及急性心肌缺血等严重并发症发生风险，值得在头颈部肿瘤围手术期中应用。然而，由于手术风险等因素，无法设置对照组，缺乏有力的说服力，故在接下来的研究中，将进一步深入探讨，增加研究的可靠性与说服力。