蠲痹颗粒治疗类风湿关节炎的研究进展

肖勇洪 周文强 万春平 彭江云

【摘 要】 针对蠲痹颗粒治疗类风湿关节炎的研究包括理论研究、动物模型研究、动物实验研究、临床试验研究等方面，相关研究结果提示蠲痹颗粒治疗类风湿关节炎（风寒湿痹证）具有良好的临床疗效及安全性，值得推广并进一步研究。

【关键词】 关节炎，类风湿；痹证；风寒湿痹；蠲痹颗粒；中医药；综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的全身性、慢性自身免疫性疾病[1-3]，属中医学“痹证”范畴。西医学尚未阐明其具体病因及发病机制，缺乏根治药物；西医治疗虽短期可取得良好的疗效，但长期应用西药后不良反应明显。相关研究显示，中医药治疗RA具有疗效显著、不良反应少等优势。

云南省中医医院风湿科为卫计委临床重点专科和国家中医药管理局重点专科、重点学科。蠲痹颗粒是吴生元教授数十年临床经验创立的有效方剂，现将蠲痹颗粒治疗RA（风寒湿痹证）相关研究总结如下。

1 蠲痹颗粒的理论研究

著名中医学家吴佩衡学术经验继承人、云南吴佩衡扶阳学术流派第二代主要传承人、国家级名老中医吴生元教授，在传承创新仲景、钦安扶阳学说的基础上，结合自身长期的临床实践，提出RA“阳虚邪凑”论，认为“虚、邪、痰、瘀”互致，“不通”“不荣”并见是RA发病的根本，其中“虚”以阳气亏虚为主为本，“邪”以外感风寒湿邪为标[4]，

创立治疗RA（风寒湿痹证）的有效方剂——蠲痹颗粒。

该方是在深入研究《黄帝内经》《伤寒论》《金匮要略》等经典著作，继承并创新发展云南吴佩衡扶阳学术思想的基础上，结合吴生元教授自身的临床实践经验总结而成，主要由附子、麻黄、桂枝、细辛、川芎、白芍、海桐皮、狗脊、羌活、独活等十余味中药组成。方中以温经通络、温阳散寒的附子、桂枝为君；温经通阳、祛风散寒的细辛、麻黄为臣；散寒除湿之羌活、独活，缓急止痛、化瘀通络之白芍、川芎，强筋骨、祛风湿、通经络之狗脊、海桐皮等，共为佐药；调和诸药、缓急止痛之甘草为使。诸药合方，共奏温阳散寒、祛风除湿止痛之功。

该方在云南省中医医院及集团医院内部已应用于临床多年，显示了其治疗RA（风寒湿痹证）良好的临床疗效，多年应用未发现明显不良反应，具有良好的安全性。

2 RA动物模型研究

RA动物模型的成功复制是进行实验的基础，是发病机制研究及药物治疗效果评价的最关键环节。目前中医药研究领域RA动物模型的造模方式主要分为单纯疾病动物模型、中医证型动物模型、病证结合动物模型三大类。

RA单纯疾病动物模型较为成熟，具有良好的评价指标，造模方式各具优势，但又有一定缺点，RA单纯疾病动物模型造模方法主要有胶原诱导性关节炎（CIA）模型、佐剂性关节炎（AA）模型、卵清蛋白（OVA）诱导的兔RA模型、胶原抗体诱导关节炎（CAIA）模型、降植烷诱导关节炎（PIA）模型、联合免疫缺陷小鼠（SCID）模型、前炎症因子诱导型关节炎、角叉菜胶诱导型关节炎、卵蛋白诱导型动物模型等。其中经典的CIA模型造模技术较为成熟，病理表现与人类RA具有一致性，但存在具体造模方法不统一等缺点；AA模型造模技术亦较为成熟，但造模后具有一定的自愈性，对药物的治疗评价造成一定的困难；CAIA模型、PIA模型具有成模率高、造模方法明确及与人类RA病理表现高度吻合的优势，但CAIA模型存在所需试剂昂贵、PIA模型存在造模时间过长等缺点。

中医证型动物模型研究较少，主要方法为将实验动物置于模拟的风寒湿环境下造模，该模型方式成功率低，造模方法不统一，过于强调外在因素在发病中的重点作用，缺乏模型评价标准，与人类RA的病理表现差异性较大，故实验中较为少用。

病证结合动物模型是在RA单纯疾病动物模型基础上加入中医病因因素，该造模方式具有一定的应用前景，但尚需大量的研究。如该造模方式虽然考虑到病理学改变及西医学的客观化指标，又应用到中医的发病学说，体现了中医辨证论治的特色等优势，但加入的中医元素缺乏客观评价指标，造模方法不统一，且相应的发病因素难以控制，如造模时将小鼠于模拟的风、寒、湿、热等邪气环境与饲养环境移置过程中，是否会对小鼠造成惊吓而兼夹心胆气虚等证型？

综上所述，中医证型动物模型及病证结合动物模型虽具备中医特色的优势，但由于人和模型动物间存在种属差异，人类的证候规律在模型动物机体上只能进行一定程度的模拟，难以完全复制，且目前存在病证结合造模研究不完善，缺乏客观评价指标等缺點；CAIA模型、PIA模型虽是理想的造模方式，但考虑到课题经费等因素，课题组多采用CIA造模方法[5-6]。

3 蠲痹颗粒动物实验研究

蠲痹颗粒的抗炎作用机制研究实验中，随机将50只SD大鼠造模后分为模型对照组，阳性药地塞米松组，蠲痹颗粒低、中、高剂量组；药物干预后检测脾淋巴细胞相关炎性因子的表达，HE染色切片显微镜下观察病变组织。实验结论提示，蠲痹颗粒可显著改善病变局部的炎症，具有良好的抗炎

作用[7]。

蠲痹颗粒对CIA模型大鼠滑膜炎症的影响实验中，将50只SD大鼠随机分为造模组（45只）和空白对照组（5只），造模成功后再将造模组随机分为模型对照组（5只），蠲痹颗粒高、中、低剂量组（各10只），甲氨蝶呤组（10只），实验过程中观察AI指数，实验结束后取大鼠后肢踝关节滑膜组织进行HE染色，显微镜下观察组织切片的病理改变。实验结论提示，蠲痹颗粒可能通过抑制相关炎症因子的分泌、释放，从而减轻CIA大鼠关节滑膜炎症的病理改变[8]。

蠲痹颗粒的主要药效学及安全性评价研究实验中，通过建立T细胞介导的小鼠迟发型超敏反应（DTH）模型，将其分为模型对照组（溶剂对照）、蠲痹颗粒对照组（蠲痹颗粒2.16 mg·kg-1）、阳性药物对照组（霉酚酸酯1 mg·kg-1），比较打孔机取得的小鼠左右耳片重量，结果提示，蠲痹颗粒对T细胞介导的DTH具有明显抑制作用。将

60只昆明种雌性小鼠随机分为蠲痹颗粒高、中、低剂量组，杜冷丁阳性对照组，模型对照组，采用小鼠热板法及醋酸扭体法观察其镇痛作用，结果提示，蠲痹颗粒具有一定的镇痛作用，但较杜冷丁差；将40只昆明种雌性小鼠随机分为溶剂对照组及蠲痹颗粒给药组，给药组以最高灌胃浓度灌胃给药，给药2周处死后观察相应器官未见明显异常，提示蠲痹颗粒急性毒性作用较低[9]。

蠲痹颗粒的其他动物研究亦表明，蠲痹颗粒CIA小鼠胶原关节炎和大鼠AA症状有很好的治疗作用，作用机制可能是通过诱导非特异性抑制性细胞因子白细胞介素（IL）-10的产生而发挥负性调节作用，抑制IL-17A等促炎因子的分化而降低其高致病性，从而阻止或延缓RA的发展与转归[10-16]。

4 蠲痹颗粒临床研究

动物实验证明，蠲痹颗粒对关节炎小鼠、大鼠均具有一定的免疫作用，可显著改善其病变局部症状，具有良好的安全性。课题组在此基础上进行了相应的临床研究，以观察蠲痹颗粒治疗RA的安全性及临床疗效。

众多临床观察研究均证实，蠲痹颗粒治疗RA（风寒湿痹证）具有良好的临床疗效及安全

性[17-20]。如蠲痹颗粒联合甲氨蝶呤片治疗活动期RA患者140例临床观察中，将本院风湿科门诊209例活动期RA（风寒湿痹证）患者，随机分为治疗组140例和对照组69例，均予基础治疗（甲氨蝶呤，每周10 mg，口服）；治疗组在基础治疗上加服蠲痹颗粒（每次15 g，每日3次）；对照组在基础治疗上加服正清风痛宁缓释片（每次

60 mg，每日2次），观察相应的实验室指标及疾病活动度指标，时间为8周。观察结果提示，蠲痹颗粒联合甲氨蝶呤能显著改善RA（风寒湿痹证）患者的临床症状，且安全性良好。

5 总 结

综上所述，蠲痹颗粒醇提物具有显著的免疫抑制功效，对CIA小鼠滑膜炎、淋巴细胞浸润等方面均有改善，具有延缓病变局部关节软骨与骨质损害作用，并能降低AI评分，无明显毒副作用。

动物实验研究提示，其对RA的治疗作用可能通过干预Th17分化所需的关键细胞因子及转录因子的表达，阻止CD4+T细胞向高致病性Th17细胞分化，同时通过减少IL-6的表达，上调具有免疫抑制功能Treg细胞的表达等方面，达到介导对RA防治目的。但对其阻止或延缓胶原性关节炎模型小鼠的关节软骨及骨损伤作用机制研究内容缺乏，可针对骨保护做进一步深入研究。

蠲痹颗粒的长期临床应用及临床研究结论提示，其对RA（风寒湿痹证）患者具有良好的治疗作用及安全性，但目前蠲痹颗粒治疗RA（风寒湿痹证）临床试验存在研究局限于本院患者，样本量少，缺少盲法应用等方面问题。课题组基于动物实验及临床试验研究成果，申报“温阳通络法治疗类风湿关节炎的临床研究”，获得国家中医药管理局中医药行业科研专项立项资助，且于中国临床试验注册中心完成注册，课题完成后或可进一步完善临床试验方面内容，为蠲痹颗粒的临床推广及进一步深入研究奠定坚实的基础，为同行中医药新药研发工作提供一定的借鉴，为中医药现代化建设进程略尽绵薄之力。

6 参考文献

[1] 王海隆，姜泉，刘维，等.《类风湿关节炎中医诊疗指南》临床应用评价研究[J].中华中医药杂志，2016，31（10）：4103-4106.

[2] 潘立文.中西医治疗类风湿关节炎特点探析[J].辽宁中医药大学学报，2018，20（1）：173-177.

[3] 曹顺金.中医药治疗类风湿性关节炎概况[J].湖南中医杂志，2017，33（7）：202-204.

[4] 吴晶金，彭江云.温阳通络法治疗类风湿关节炎的理论探析[J].风湿病与关节炎，2018，7（1）：51-52，80.

[5] 彭代平，万春平，颜永明，等.类风湿关节炎动物模型在中医药研究中的概述[J].辽宁中医杂志，2014，41（8）：1768-1770.

[6] 吴晶金.类风湿关节炎动物模型研究进展[J].风湿病与关节炎，2016，5（12）：70-73.

[7] 万春平，彭江云，李玲玉，等.蠲痹颗粒抗炎作用及机制的研究[J].中国实验方剂学杂志，2014，20（10）：117-121.

[8] 吴晶金，彭江云，万春平，等.蠲痹颗粒对胶原诱导性关节炎模型大鼠滑膜炎症的影响[J].风湿病与关节炎，2014，3（5）：16-19，42.

[9] 万春平，彭江云，李兆福，等.蠲痹颗粒对胶原诱导性小鼠关节炎的抑制作用及机制研究[J].中药材，2013，36（9）：1505-1507.

[10] 李玲玉.溫阳通络方对DBA/1小鼠胶原性关节炎Th17细胞调控机制的研究[D].昆明：云南中医学院，2014.

[11] 刘维超，李玲玉，万春平，等.蠲痹颗粒对胶原诱导性关节炎小鼠Th17/Treg细胞平衡调控作用的研

究[J].风湿病与关节炎，2014，3（4）：31-33，38.

[12] 李兆福.温阳散寒除湿法治疗类风湿关节炎的临床疗效及作用机制研究[D].杭州：浙江中医药大学，2014.

[13] 万春平，李兆福，杨会军，等.蠲痹颗粒主要药效学及安全性评价研究[J].风湿病与关节炎，2012，1（5）：16-18，28.

[14] 龙渊.蠲痹颗粒对胶原性小鼠关节炎抑制作用及机制研究[D].昆明：云南中医学院，2012.

[15] 于明宇.蠲痹颗粒通过Th1/Th17细胞介导免疫抑制效应作用机制研究[D].昆明：云南中医学院，2015.

[16] 金成.蠲痹颗粒对类风湿关节炎（寒湿痹阻证）相关量表的影响及部分实验研究[D].昆明：云南中医学院，2015.

[17] 李兆福，刘维超，彭江云，等.蠲痹颗粒联合甲氨蝶呤片治疗活动性类风湿关节炎140例临床观察[J].中医杂志，2014，55（18）：1566-1570.

[18] 普勇斌，赵杼沛，粟荣.益赛普联合蠲痹颗粒治疗类风湿关节炎临床观察[J].云南中医中药杂志，2014，35（1）：42-43.

[19] 李兆福，彭江云，杨会军，等.蠲痹颗粒治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎60例临床观察[J].中国中医药科技，2014，21（3）：291-292，300.

[20] 彭江云，李兆福，刘维超，等.蠲痹颗粒治疗类风湿关节炎40例临床疗效观察[J].云南中医中药杂志，2009，30（12）：12-14.

收稿日期：2018-05-30；修回日期：2018-06-28