马武开教授治疗类风湿关节炎用药浅析

元晓龙 姚血明 宁乔怡 陆道敏 徐晖 安阳 马武开

【摘 要】 马武开教授长期从事临床研究，对类风湿关节炎的治疗有着丰富的临床经验，善于运用抗风湿对药、调理脾胃药、疏肝解郁药、补肾强筋骨药、藤类祛风通络药、活血化瘀药及辨病用药治疗类风湿关节炎。简要对马武开教授治疗类风湿关节炎的用药经验进行整理，以期为临床用药提供参考。

【关键词】 关节炎，类风湿；辨证论治；临床经验；用药特色；马武开

马武开教授是贵州省省管专家、贵州省名中医、贵州省高层次百层次创新人才、贵州省优秀青年科技人才培养对象、贵州省中医特色治疗风湿病科技创新人才团队领衔人。马武开教授临床经验丰富，擅长风湿免疫类疾病的诊治，尤其对类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的治疗有独到的见解，用药特色明显。

RA是一种发病原因不明的以关节慢性病变为主要临床表现的自身免疫性疾病，约占全球总人口的0.5%～1.0%[1]。RA属中医学“痹证”“历节”“白虎病”等范畴。汉·张仲景在《金匮要略·中风历节病脉证并治第五》云：“寸口脉沉而弱，沉即主骨，弱即主筋，沉即为肾，弱即为肝。汗出入水中，如水伤心。历节黄汗出，故曰历节。”中医学认为，RA的发病原因除与外感六淫和内伤邪气有关外，还与体质、气候、生活、饮食、情志等因素有着密切联系[2]。笔者有幸跟师学习，受益颇丰，现就马武开教授治疗RA的用药经验介绍如下。

1 擅用抗风湿对药

马武开教授认为，对药组成简单但变化多端，体现了中医用药的灵活性与独特性，具有丰富的科学内涵和配伍原理，是复杂方剂组成的基础，所谓“方从法出，法随证立”，正是中医在组方用药上的具体应用。RA属于迁延难治性疾病，对药用药灵活且针对性强，可以增强药物的靶向治疗作用。在RA治疗中常用的抗风湿对药有杜仲与鹿衔草、柴胡与肿节风、桑枝与木瓜等。

杜仲、鹿衔草：杜仲甘、温，归肝、肾经，具有补益肝肾、强筋壮骨的功效，对于关节疼痛、骨弱不坚者疗效尤著。现代药理研究显示，杜仲提取物作用于MC3T3-E1成骨细胞，通过促进骨保护素（OPG）表达，抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、环氧合酶-2（COX-2）、前列腺素E2（PGE2）和一氧化氮（NO）的生成，减少骨的破坏[3-4]。鹿衔草甘、苦，温，归肝、肾经，具有祛风除湿、滋补肝肾、强壮筋骨的功效。现代药理研究证实，鹿衔草水煎剂可促进去卵巢大鼠胫骨成骨细胞和骨髓基质细胞OPG蛋白合成，抑制RANKL的表达[5]。杜仲、鹿衔草同归肝、肾二经，共具滋补肝肾、强筋健骨之功。

柴胡、肿节风：柴胡苦、辛，微寒，归肝、胆经，具有透表泄热、疏肝解郁、升举阳气的功效，是和解少阳的首选药物，痹病久治不愈，邪居半表半里，阻滞气机出入，郁而化热，此类RA患者多表现为低热，肢节烦疼，不欲饮食，口苦咽干，舌边红，苔薄白，脉弦细或弦数。治疗时应当重视疏解少阳，则可祛半表半里之邪，使气血和畅，邪去病除。肿节风又名草珊瑚，辛、苦，平，入肝经，具有祛风除湿、清热解毒的功效。在RA的治疗中，辅以肿节风能散风热之邪毒，还可有效缓解患者关节红肿疼痛症状，对于急性期风热毒邪较重患者效果尤著。

桑枝、木瓜：桑枝辛、微苦，平，歸肝经，具有祛风除湿、舒筋活络的功效，用于治疗痹病关节拘挛、肢体麻木等症，为治疗肝经之专药，擅治筋脉拘挛、关节不利之痹证。木瓜辛、酸，温，归肝、脾、胃经，能滋肝活络、柔筋止痛，是治疗筋脉挛急、肢体关节疼痛之要药。桑枝、木瓜相须为用，柔筋养血，活络止痛。

2 擅用调理脾胃药

马武开教授认为，脾为后天之本，气血生化之源，当脾胃运化功能失调，不能正常运化水谷精微，同时也影响体内水液的输布及代谢，脏腑失去津液的濡养，则功能失司，肌肉、四肢关节失于濡养，则筋骨疼痛。RA病情缠绵难愈，患者长期服药，脾胃更易受损，故治疗中要注重脾胃的调护，恢复脾胃运化功能，则可使脏腑、肌肉、四肢关节得以营养，脉道通利，筋骨强健。常用调理脾胃药有白术、苍术、茯苓等。

白术甘、苦，温，归脾、胃经，具有健脾益气、燥湿利水的功效。临床上对于有不思饮食、腹胀泄泻、乏力等症状的患者疗效显著。苍术辛、苦，温，具有燥湿健脾、祛风除湿的功效，《神农本草经》云：“主风寒湿痹，死肌痉疸。”其性辛散温燥，用于治疗寒湿偏盛者尤宜。白术甘温性缓，补多于散，擅治脾虚；苍术燥湿力胜，散多于补，擅治脾实。二药配伍，补运相兼，脾胃功能重建，湿邪可除。茯苓甘、淡，平，归心、肺、脾、肾经，具有利水渗湿、健脾宁心安神的功效，临床多用于脾虚食少、便溏泄泻、痰饮眩悸、心神不安和惊悸失眠等症。近年来研究显示，茯苓在调节免疫和抗炎方面发挥了重要作用，茯苓提取物能增强小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，提高小鼠血清IL-2和TNF-α的表达，小剂量茯苓多糖可以抑制二甲苯所致的小鼠耳肿，抑制大鼠皮下肉芽肿[6-7]。

3 擅用疏肝解郁药

马武开教授认为，肝藏血，体阴而用阳，肝之气血充盛，筋膜得其所养，则筋力强健，运动灵活；若肝血亏虚，筋脉失养，则出现筋脉拘挛疼痛，关节活动受限，正如《素问·痹论》云：“痹在于筋，则屈伸不利。”“病在筋，筋挛节痛，不可以行，名曰筋痹。”另外，肝主疏泄，肝的疏泄功能失司，影响气血津液的正常运行，痹阻于经络，也可发为本病。由于本病治疗周期较长，长期服用西药加重患者的经济负担且容易出现不良反应，再加上病情经久不愈，容易导致患者情志不舒，所以疏肝理气、柔筋活络的药物往往能取得很好的疗效。常用疏肝理气药有柴胡、郁金等。

柴胡苦、辛，微寒，归肝、胆经，在疏肝解郁方面作用显著，柴胡提取物可以有效地抑制5-HT的配体5-HT3R，改善抑郁症状[8]，提高BDNF（脑源性神经营养因子）水平，达到治疗抑郁症的目

的[9]。而柴胡皂苷能够减少RANKL诱导破骨细胞和对破骨细胞的重吸收，缓解骨关节疼痛[10]。郁金辛、苦，寒，归肝、心、肺经，具有行气解郁、清心凉血、利胆退黄、活血止痛的功效。郁金水提物可以提髙卒中后抑郁（PSD）大鼠的关节功能活动及促进海马区血管内皮生长因子受体FLK-1的表达[11]。于文亚等[12]采用导痰汤合菖蒲郁金汤对PSD大鼠模型进行实验发现，该方可有效提高脑内单胺类神经递质羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺、羟基吲哚乙酸的含量，使大鼠的抑郁症状显著改善。郁金提取物对乙酸所致小鼠棉球肉芽肿增生、腹腔毛细血管通透性升高均有显著抑制作用[13]。

4 擅用补肾强筋骨药

马武开教授认为，RA的发病与肾的关系最为密切，《素问·六节藏象论》云：“肾者，主封藏之本，精之处也，其充在骨。”《证治准绳》云：“痹病有风、有湿、有寒、有热……皆标也，肾虚其本也。”《醫门法律·中风门》云：“痹证，非必为风寒湿所痹，多因先天禀赋肾气衰薄，阴寒凝聚于腰膝不解。”由于肾藏有“先天之精”，为脏腑阴阳之本，生命之源，肾藏精，司职人体的生长发育和生殖，精能化生骨髓，肾精充足，则骨髓得到充分的濡养，则筋骨强健；如果肾精亏虚，骨髓的化生乏源，骨骼得不到充分的营养，则可发为本病，临床主要表现为筋骨拘挛疼痛、肢体麻木、屈伸不利等症。因此，在RA的治疗中，补肾健骨应放在至关重要的位置，临床常用的补肾健骨药有金毛狗脊、桑寄生等。

金毛狗脊苦、甘，温，归肝、肾经，具有滋补肝肾、祛风除湿的功效。《神农本草经》云：“主腰背强，关节缓急，周痹，寒湿膝痛，颇利老人。”《玉楸药解》：“泄湿逐寒，起痿止痛，泄肾肝湿气，通关利窍，壮筋骨，治腰痛膝痛，足肿腿弱，遗精带浊。”本品性温而行散，降而能升，善祛周身风湿之痹痛，还能强筋健骨，临床常用于治疗肝肾亏虚型RA。桑寄生苦、甘，平，归肝、肾经，具有祛风除湿、滋肝补肾、强筋健骨的功效，临床用于治疗肝肾亏虚或痹病日久累及筋骨的RA患者，常与牛膝、独活、杜仲等药合用增强祛风湿、补肝肾、强筋骨的功效，如独活寄生汤。现代药理研究显示，桑寄生能够抑制二甲苯引起的小鼠耳朵肿胀程度[14]。

5 擅用藤类祛风通络药

马武开教授认为，藤类药纵横交错，如人之经络无所不至，取象比类取其通利之性引诸药直达病所，因此多具有通络止痛之功效。《本草纲目》云：“藤类药物以其轻灵，易通利关节而达四肢。”“风邪深入骨骱，如油入面，非用蔓藤之品搜剔不克为功。”《本草便读》亦云：“凡蔓藤之属，皆可通经入络。此物善治风疾，故一切历节麻痹皆治之。”临床常用藤类祛风通络药有雷公藤、小花青风藤、黑骨藤、大血藤等[15]。

雷公藤苦、辛，寒，归肝、肾经，具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛的功效，为治疗风湿寒痹要药。其苦寒清热力强，消肿止痛功效显著，特别是对于关节红肿热痛、肿胀难消、晨僵、功能受限，甚至关节变形的患者效果更佳[16]。现代药理研究显示，雷公藤内酯能够降低RA患者滑膜组织中TNF-α的表达，抑制血管生成[17]。雷公藤甲素可降低RA滑膜组织血管内皮生长因子、IL-6的表达，抑制血管生成[18]。雷公藤红素通过抑制趋化因子CXCL2的表达，减少大鼠骨髓诱导的破骨细胞形成及对大鼠局部关节炎症及骨侵蚀的发生[19]。

小花青风藤苦、辛，平，归肝、脾经，具有祛风除湿、通络止痛、强筋健骨的功效。《药性考》云：“湿痹骨痛，脚腿转筋，鹤膝风痿，麻木肤疼，熬膏浸酒，治风有灵。”现代药理研究表明，其有效成分青藤碱等具有抗炎、镇痛、调节免疫的作用[20]。黑骨藤苦、辛，温，具有祛风除湿、通络止痛的功效。现代药理研究证实，黑骨藤提取物能够抑制RA患者滑膜细胞增殖，同时抑制细胞中COX-2、PGE2的表达[21]。黑骨藤提取物对佐剂性关节炎大鼠关节肿胀有明显的治疗作用，能抑制基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、TNF-α的分泌，增强金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）的表达，调整MMP-9/TIMP-1平衡，减少滑膜增生[22]。黑骨藤挥发油能降低模型大鼠血清NO、MDR含量，减轻局部炎症反应[23]。大血藤苦，温、平，归肝、胃、心包、大肠经，具有活血解毒、祛风除湿、消肿散结、通经止痛等功效。《简易草药》云：“治筋骨疼痛，追风，健腰膝，壮阳事。”汪克蕾等[24]研究发现，复方大血藤制剂可有效抑制TNF-α和IL-8的分泌，干扰细胞因子级联反应，从而减轻炎症。

6 擅用活血化瘀药

马武开教授认为，由于RA病情缠绵难愈，损伤人体正气，气血亏虚，使得气机阻滞，津液输布失司，邪气内蕴，伤及脉络，从而加重病情，正如《临证指南医案》云：“久发、频发之恙，必伤及络，络乃聚血之所，久病病必瘀闭。”因此，应把活血化瘀、通络止痛贯穿RA治疗始终，常用活血化瘀药有川芎、当归、桃仁、红花、赤芍、乌梢蛇等。

川芎辛，温，归肝、胆、心包经，具有活血行气、祛风止痛之效。其有效成分川芎嗪具有抗炎镇痛等药理作用，川芎嗪主要通过以下几个途径发挥对RA的治疗作用：①抑制滑膜细胞的表达；②抑制血管病理性增生；③抑制T淋巴细胞活化和增殖，阻断协同刺激信号的传导，抑制T细胞对自身抗原的激活作用；④抑制IgG、IgM的合成，或直接抑制过度活化的T细胞而影响免疫功能；⑤降低T细胞转铁蛋白受体的表达，减少细胞对铁离子摄入来抑制T淋巴细胞活化和增殖，从而改善RA患者疼痛的症状[25-26]。当归甘、辛，温，具有补血活血、调经止痛、润肠通便等功效，当归有效成分当归内酯可增强巨噬细胞的吞噬能力和淋巴细胞的转化能力，增强APS的活性，促进B细胞和T细胞的合成，增加细胞免疫和体液免疫的细胞数量，刺激机体产生特异性抗体IgG和IL-2[27]。

桃仁苦、甘，平，入心、肝经，具有活血行瘀、润燥滑肠的功效。现代药理研究证实，桃仁总蛋白能明显促进脂多糖刺激下TNF-α的产生，但对IL-2的分泌则无明显作用[28]。红花辛，温，入心、肝经，具有活血逐瘀、通经止痛的功效。现代药理研究证实，红花甲醇提取物及水提取物能有效抑制角叉菜胶所致的足肿胀和二甲苯所致小鼠耳肿胀，发挥抗炎镇痛作用[29]。临床上二者常相须为用，加强活血化瘀止痛之功效。赤芍苦，微寒，归肝经，具有活血化瘀、清热凉血、消肿止痛的功效。现代药理研究证实，赤芍的有效成分芍药苷可抑制TNF-α和IL-6的表达水平，发挥免疫调节的作用。赤芍提取物具有抗血小板聚集、抗血栓、抗凝血作用，是其“活血化瘀”功效的物质基础[30]。乌梢蛇甘，平，归肝经，具有祛风除湿、通经活络、息风止痉的功效，用于风湿顽痹、肢体麻木拘挛、中风等症。现代药理研究证实，乌梢蛇提取物具有抗炎、镇痛作用，对胶原诱导性关节炎小鼠Treg/Th17细胞具有调控作用[31]。乌梢蛇提取物能提高小鼠痛阈值，且能够有效抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀及醋酸所致腹腔毛细血管通透性升高[32]。

7 善辨病用药

马武开教授认为，治疗RA应辨证与辨病相结合，《医学源流论》云：“欲治病者，必先治病之名……一病必有主方，一病必有主药。”临证用药时，辨证论治必不可少，专病专药的应用研究同样重要，治疗RA常用的专药有木瓜、白芍、威灵仙、羌活、独活等。

木瓜酸，温，归肝、脾经，具有舒通经络、和中化湿的功效。木瓜味酸入肝，舒筋活血，善通筋活络，尤其对于湿痹，筋脉拘挛效果显著，《本草衍义》对其有高度评价：“益筋与血病，病腰膝脚膝无力，此物不可阙也。”木瓜提取物木瓜苷具有很强的抗炎、镇痛和免疫调节的药理作用[33-34]。白芍苦、酸，微寒，归肝、脾经，具有养血敛阴、缓急止痛、平抑肝阳的功效。白芍有效提取物白芍总苷通过抑制滑膜成纤维细胞的增殖及细胞分泌因子的产生来抑制胶原诱导型关节炎关节破坏，同时通过诱导Th1细胞耐受，激活Th2、Th3细胞，维持T细胞自身功能稳定[35]，从而达到治疗RA的目的。临床研究发现，白芍总苷与甲氨蝶呤联用治疗RA比单用甲氨蝶呤具有更好的临床效果，特别对于老年RA患者效果更佳[36]。威灵仙辛、咸，温，归膀胱经，具有祛风除湿、通络止痛的功效。威灵仙的辛温之性，既能祛寒湿，又能温通经络而发挥止痛的作用。研究证实，威灵仙对于RA等自身免疫性疾病有很好的疗效，一方面，其可以通过有效抑制COX-2的生成，进而阻断炎症和疼痛的产生；另一方面，通过其有效成分威灵仙总苷对胸腺和脾脏的抑制，发挥对体液免疫的调控作用[37]。羌活辛、苦，温，归肾、膀胱经，具有祛风除湿、通利关节、散寒止痛的作用。善散表寒止痹痛，尤其对于上半身风湿寒痹、肩背肢节疼痛者效果显著。独活辛、苦，微温，归肝、肾、膀胱经，具有祛风胜湿、散寒止痛的功效，用于风寒湿痹、腰膝疼痛等症，其善下行，主入肝、肾经，善治下肢痹痛，羌活善上行，独活善下行，两药常相须为用，散一身上下之风湿，蠲痹止痛。

8 小 结

马武开教授教授认为，RA属于迁延难治性疾病，治疗上不可拘泥于一证一方，而应视患者年龄、性别、体质、病因、病情等的不同，在治疗中灵活运用抗风湿对药、调理脾胃药、疏肝解郁药、补肾强筋骨药、藤类祛风通络药、活血化瘀药及辨病用药等进行治疗，同时应结合西医学的规范化治疗，中西医相互借鉴，取长补短，结合每个患者具体病情，选用合适的改善病情抗风湿药、非甾体抗炎药、免疫抑制剂、糖皮质激素、生物制剂等药物共同干预，充分发挥药物的靶向治疗作用，则有的放矢，事半功倍。

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收稿日期：2018-01-07；修回日期：2018-02-12