2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺的新合成方法

张玲钰，黄启鹏，吴宜佩，李选维，李修刚

(铜仁学院 材料与化学工程学院，贵州 铜仁 554300)

卡维地洛是一种治疗原发性高血压的药物，可单独使用或与其它抗高血压药特别是噻嗪类利尿剂联合使用，也可用于治疗有症状的充血性心力衰竭可降低死亡率和心血管亊件的住院率，改善病人一般情况并减慢疾病进展[1-3]。

2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺是卡维地洛的重要中间体[4]，其化学结构如图1所示，主要合成路线如图2所示。路线[a]，由于1,2-二氯乙烷的两端的卤元素没有高度的选择性容易生成副产物，产率低且污染大，而且NaN3具有一定的毒性遇水容易方生爆炸，不适合应用于化工生产[5]。路线[b]，卤代烃的氨化容易生成仲胺和叔胺，选择性差产生的杂质多[6]。路线 [c]是目前生产所采用的工艺，由于第一步收率低造成了总收率只有33%左右[4,7-8]。路线 [d]中酰胺的水解需要LiAlH4做还原剂，且LiAlH4遇水容易发生爆炸，价格比较高，不适合工业化生产[9]。

图1 卡维地洛

为此本文设计了如图3路线，以期实现愈创木酚的高转化率。反应主要过程以愈创木酚为起始原料，首先与碳酸乙烯酯反应，经水解得到产物2；产物2经二氯亚砜氯化得到产物3, 产物3与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应生成产物4，最终经高浓度的氢氧化钠碱解得到2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(1)。

图3 本研究设计的合成路线

1 材料与仪器

1.1 试验仪器

表1 实验仪器、型号及生产商Table 1 Experimental instrument,model and manufacturer

1.2 实验试剂

表2 实验试剂、规格及产地Table 2 Experimental reagent,specification and origin

2 实验内容

2.1 2-(2-甲氧基苯氧基)乙醇(2)的合成

向500 mL圆底烧瓶中加入愈创木酚(42.5 g, 342 mmol)、NaOH(14.3 g, 357.5 mmol)、DMF(200 mL)，常温反应30min后，减压蒸出DMF约100 mL。加入适量碳酸乙烯酯，于110℃反应，TLC监控反应达到终点。降温至60℃，加入100 mL水，继续反应1 h。终止反应，将体系倒入500 mL冰水中，以二氯甲烷萃取(50 mL*3)萃取，有机相先后以饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩得到化合物2 58.1g，GC分析含量≥98%，收率98.9%，不经纯化直接进行下步反应。结构确定：1H NMR(DMSO-d6) δ: 4.792(s, lH, OH), 3.737 (s, 3H, OCH3)，3.684～3.708 (t, 2H, CH2OH)，3.929～3.954 (t, 2H,ArOCH2)，6.829～6.952(m, 4H, ArH)。

2.2 2-(2-甲氧基苯氧基)-1-氯-乙烷(3)的合成

向反应瓶中加入中间体2 (54.5 g, 324 mmol)、二氯甲烷(300 mL)，降温0℃，以恒压滴液漏斗滴加二氯亚砜(80 g, 672 mmol)，然后升温到30℃继续反应2h，TLC检测无原料。减压蒸出溶剂和过量的二氯亚砜，得中间体3 (58.0g, 310 mmol)，GC含量≥95%，收率为93.7%，不经纯化直接进行下部反应。

2.3 N-(邻甲氧基苯氧乙基)-邻苯二甲酰亚胺 (4)的合成

将中间体3(58.0g, 310 mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾盐(27.6 g, 149 mmol)溶入DMF(100 mL)中，170℃回流反应3h，TLC分析无原料后，减压蒸出50 mL DMF，加入100 mL甲醇分散，降温过滤，水洗一次，用95%乙醇重结晶得到中间体4 (41.2 g)，HPLC含量≥97%，收率86.4%。

结构确定：1H NMR(DMSO-d6)δ: 3.572 (s,3H,-OCH3)，3.918～3.947 (t,2H,-CH2O-)，4.159～4.189 (t,2H,N-CH2-)，6.805～6.969 (m,4H,-O-ArH)，7.830～7.896 (m,4H,-CO-ArH)。

2.4 2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(1)的合成

取中间体4 (26.7 g, 91 mmol) 与300 mL30%NaOH水溶液在110℃下回流反应7 h，反应完全后，甲苯(100 mL*3)萃取三次，无水Na2SO4干燥，经浓缩、柱分离得到产物1 (15.2 g, 90 mmol)，HPLC含量≥99%，收率为91.2%。结构：1HNMR(DMSO-d6)δ:2.10(m,2H,D2O,-NH2)，2.824～2.853(m,2H,N-CH2-)，3.740(s,3H,-OCH3)，3.863～3.892(t,2H,-CH2O-)，6.833～3.952(m,4H, ArH)。

3 总结

本论文以愈创木酚为起始原料，经四步反应，分别得到产物2(收率98.9%)、产物3 (收率93.7%)、产物4 (收率86.4%)和产物1 (收率91.2%)，四步总收率为73.04%，高于目前现在生产工艺收率(43%)，具有一定的工业应用价值。