肝硬化并发食管静脉曲张破裂出血的相关危险因素分析

赵迤璇，曹名波

(河南省人民医院消化内科，河南 郑州 450003)

肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，中晚期可出现多种严重并发症，其中门脉高压症致食管静脉曲张破裂所引起的急性上消化道出血是肝硬化患者死亡的主要原因[1]。有文献报道，肝硬化患者中发生食管静脉曲张者达30%～60%，终末期肝病患者发生食管静脉曲张者则高达80%～90%，这其中约35%的患者会出现严重出血[2]。肝硬化并发食管静脉曲张破裂出血(esophageal variceal bleeding，EVB)的危险因素很多，以往采用肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)等有创操作测定门静脉压力，预测食管静脉曲张出血，但价格昂贵且创伤较大[3]。本研究通过回顾性分析肝硬化并发食管静脉曲张出血与未出血患者的临床及无创实验室检查资料，以探讨肝硬化并发EVB的相关危险因素，为临床研究及诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2015年10月至2017年10月河南省人民医院住院治疗的337例肝硬化合并食管静脉曲张患者为观察对象，诊断均符合2015年中华医学会肝病学分会《肝硬化食管胃静脉曲张出血防治指南》[4]诊断标准。纳入标准：(1)有慢性病毒性肝炎、长期饮酒史、长期营养不良等相关疾病；(2)有肝功能减退和门静脉高压的临床表现；(3)B超或CT提示肝硬化以及内镜发现食管静脉曲张。排除标准：(1)非肝源性门脉高压患者；(2)脾切除术后、断流术后等降低门静脉压相关手术后患者；(3)已行内镜下曲张静脉套扎、硬化等治疗患者；(4)门静脉有血栓、癌栓患者；(5)服用对骨髓有抑制或促进作用药物的患者。其中肝硬化并发EVB 151例(出血组)，肝硬化并发食管静脉曲张未发生出血186例(未出血组)。出血组：男102例，女49例；年龄31～79(54.65±11.59)岁。未出血组：男123例，女63例；年龄32～84(55.41±9.93)岁。2组患者性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。该研究通过本院医学伦理委员会审核，且患者自愿并签署知情同意书。

1.2研究方法

1.2.12组患者一般情况回顾性分析2组患者的病历资料，比较各组患者的肝硬化类型、不良饮食情况、饮酒史、蜘蛛痣发生情况及肝癌、肝性脑病患病情况。

1.2.22组患者电子食管胃镜检查指标2组患者均于入院次日早晨空腹进行电子食管胃镜检查，采用日本Olympus公司生产的GIF-XQ260电子胃镜，先观察胃、十二指肠黏膜，然后将内镜退至食管，仔细观察患者食管静脉曲张程度、食管静脉曲张部位距门齿距离、消化性溃疡(peptic ulcer，PU)、红色征(red color sign，RC)、胃底静脉曲张(gastric variceal，GV)、门脉高压性胃病(portal hypertensive gastropathy，PHU)等情况。

1.2.32组患者血液学检测指标2组患者均于入院次日清晨空腹状态下采集肘静脉血液15 mL；5 mL 置于含38 g·L-1枸橼酸钠0.5 mL的抗凝试管，3 000 r·min-1离心15 min，取血浆置于-80 ℃冰箱冷存待测。采用ACL200型血液凝固分析仪(美国Beckman Coulter公司)及配套试剂检测凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、凝血酶原活动度(prothrombin time activity，PTA)；5 mL血液置于含乙二胺四乙酸二钾盐抗凝试管，采用KX-21全自动血细胞分析仪(日本Sysmex公司)及配套试剂检测血小板计数(platelet count，PLT)；5 mL 血液3 000 r·min-1离心15 min，取血清采用日立7020全自动生物化学分析仪(日本日立公司)及配套试剂检测丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、血清白蛋白(serum albumin，ALB)、血清总胆红素(serum total bilirubin，TBIL)、血清尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)水平。

1.2.42组患者彩色超声检查指标及肝功能Chid-Pugh分级标准2组患者于入院次日进行彩色超声检查，检查前禁食8～12 h，取仰卧位，使用CE Logiq彩色多普勒超声仪(美国通用电气公司)探测患者肝脏形态、门静脉内径、脾脏厚度、腹腔积液，根据《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[5]进行腹水分级：少量腹水：只有通过超声检查才能发现的腹水，超声下腹水位于各个间隙，深度<3 cm；中量腹水：超声下腹水淹没肠管，但尚未跨过中腹，深度3～10 cm；大量腹水：超声下腹水占据全腹腔，中腹部被腹水填满，深度>10 cm。肝功能Chid-Pugh分级[6]：将2组患者的TBIL、ALB、PT、腹水及肝性脑病进行分级计分，TBIL值按<34.2 mmol·L-1、34.2～51.3 mmol·L-1、>51.3 mmol·L-1分别计为1、2、3分；ALB值按>35 g·L-1、28～35 g·L-1、<28 g·L-1分别计为1、2、3分；PT按1～3 s、4～6 s、>6 s分别计为1、2、3分；腹水量按无、少量、中大量分别计为1、2、3分；肝性脑病按无、轻度、中度以上分别计为1、2、3分；将各指标的计分相加，按总分将2组患者肝功能分为3级：5～6分为肝功能良好(A级)，7～9分为肝功能中等(B级)，≥10分为肝功能较差(C级)。

2 结果

2.12组患者一般情况比较结果见表1。2组患者肝硬化类型(病毒性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、其他类型肝硬化)及有肝癌、饮酒史、肝性脑病的比例比较差异均无统计学意义(χ2=2.629、0.010、0.094、0.188，P>0.05)；出血组患者有不良饮食习惯、蜘蛛痣的比例显著高于未出血组，差异有统计学意义(χ2=45.444、12.311，P<0.05)。

表1 2组患者肝硬化类型、肝癌、不良饮食习惯、饮酒史、蜘蛛痣及肝性脑病等一般情况比较

2.22组患者电子食管胃镜结果情况比较结果见表2。内镜下观察显示，2组患者食管静脉曲张部位距门齿距离及有PU的比例比较差异无统计学意义(t=-0.710，χ2=0.092；P>0.05)；2组患者的食管静脉曲张程度及有RC、GV、PHU的比例比较差异有统计学意义(χ2=-22.312、88.184、90.160、10.610，P<0.05)。

表22组患者电子食管胃镜检查情况比较

Tab.2Comparisonoftheresultsofelectronicesophagoscopyandesophagogastroscopybetweenthetwogroups

组别n食管静脉曲张程度Ⅰ/例(%)Ⅱ/例(%)Ⅲ/例(%)管静脉曲张部位距门齿距离/cmRC阳性/例(%)阴性/例(%)GV有/例(%)无/例(%)PHU有/例(%)无/例(%)PU有/例(%)无/例(%)出血组1515(3.3)19(12.6)127(84.1)24.14±3.65144(95.4)7(4.6)49(32.5)102(67.5)50(33.1)101(66.9)36(23.8)115(76.2)无出血组18694(50.5)47(25.3)45(24.2)24.62±4.2589(47.8)97(52.2)28(15.1)158(84.9)32(17.2)154(82.2)47(25.2)139(74.8) χ2/t-22.312-0.71088.18490.16010.6100.092P0.0000.4780.0000.0030.0010.765

2.32组患者血常规、肝肾功能指标比较结果见表3。2组患者血清ALT、AST、BUN水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。出血组患者PT、TBIL水平显著高于未出血组，差异有统计学意义(P<0.05)。出血组患者PLT、PTA、ALB水平显著低于未出血组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表32组患者血常规及肝、肾功能等检验指标比较

组别nPLT/(109 L-1)PT/sPTA/%ALT/(U·L-1)AST/(U·L-1)ALB/(g·L-1)TBIL/(μmol·L-1)BUN/(mmol·L-1)出血组15162.05±24.4919.26±3.2757.28±8.8738.68±33.9535.96±23.6628.40±3.7539.97±9.966.92±3.17未出血组18677.89±20.9715.30±2.4366.25±8.8339.62±30.3736.69±20.9432.28±5.1332.02±11.496.73±8.07t-4.67412.317-9.218-0.2650.303-7.9826.681-0.015P0.0000.0000.0000.7920.7620.0000.0000.988

2.42组患者彩色超声检查情况及肝功能Chid-Pugh分级情况比较结果见表4。2组患者的脾脏厚度、腹水分级比较差异无统计学意义(t=0.540，χ2=-1.508，P>0.05)。出血组患者门静脉内径和肝功能Child-Pugh分级显著高于未出血组，差异有统计学意义(t=12.363，χ2=-5.740；P<0.05)。

表42组患者彩超检查及肝功能Chid-Pugh分级情况比较

Tab.4ComparisonofcolorDopplerultrasoundfindingsandChid-Pughgradingofliverfunctionbetweenthetwogroups

组别n门静脉内径/mm脾脏厚度/mm腹水0级/例(%)1级/例(%)2～3级/例(%)肝功能Chid-Pugh分级A级/例(%)B级/例(%)C级/例(%)出血组15114.28±1.3158.79±5.0775(49.7)39(25.8)35(24.5)32(21.2)72(47.7)47(31.1)未出血组18612.38±1.1558.49±4.79102(54.8)56(30.1)27(15.1)92(49.5)70(37.6)24(12.9)χ2/t12.3630.540-1.508-5.740P0.0000.5870.1230.000

2.5食管静脉曲张破裂出血的危险因素结果见表5。对单因素分析有统计学意义的因素进行多因素非条件Logistic回归分析，结果表明，门静脉内径、PLT、PT、ALB、肝功能Child-Pugh分级是食管静脉曲张破裂出血的独立危险因素(P<0.05)。

表5食管静脉曲张破裂出血的危险因素分析结果

Tab.5Resultsoftheanalysisoftheriskfactorsforesophagealvaricesbleeding

影响因素β值标准误WaldvOR95%CI下限上限P门静脉内径1.1860.4935.78210.3050.1160.8030.016PLT-6.5191.75413.81910.0010.0000.0460.000PT0.5970.2665.03010.5500.3260.9270.025ALB-0.1820.0805.20511.1991.0261.4010.023肝功能分级0.3830.1685.19611.4671.0552.0400.023

2.6出血组患者不同月份发病情况比较出血组患者在12个月均有发病，其中1～3月发病39例(25.8%)，4～6月发病18例(11.9%)，7～9月发病25例(16.6%)，10～12月发病69例(45.7%)。10～12月发病者所占比例显著高于1～3月、4～6月、7～9月发病者(χ2=12.973、41.994、22.754，P<0.05)；1～3月发病者所占比例显著高于4～6月、7～9月发病者(χ2=9.537、3.886，P<0.05)；4～6月发病者所占比例与7～9月比较差异无统计学意义(χ2=1.329，P>0.05)。

3 讨论

肝硬化失代偿期的患者有许多并发症，其中肝硬化并发上消化道出血是肝硬化失代偿期患者晚期常见的并发症，同时也是临床上常见的重症，发病急，病死率高，普遍认为EVB是其最常见的原因[7]。肝硬化患者的主要病理生理改变之一是门静脉高压，门静脉高压的程度可通过测定HVPG来间接评估，与EVB关系较密切。研究显示，随着HVPG的增大，EVB的发生率及早期出血后发生再次出血的概率也会增加[8]。但由于该压力梯度检查属于有创性检查，且价格昂贵，不易被患者接受，不作为常规检查。因此，在EVB出现之前利用临床上常用的指标来评估出血风险显得至关重要。

门静脉压力正常值为1.27～2.36 kPa，有文献称门静脉内径可以较直接地反映门静脉压力水平，门静脉内径与EVB的发生率以及严重程度呈正相关[9]。正常人门静脉主干的内径一般为0.6～1.0 cm，一般认为当门静脉内径超过1.3 cm时，出现门静脉高压。当门静脉血回流受阻就会引起门静脉压力增高，出现门-体静脉间交通支开放，表现为食管静脉扩张，一旦其破裂就会引起严重的上消化道出血[10]。本研究结果显示，门静脉内径是EVB的独立危险因素。

本研究结果显示，2组患者PLT比较差异具有统计学意义，多因素回归分析也发现PLT降低是EVB的独立危险因素。这可能因为血小板的主要功能是凝血和止血、保护血管内皮、参与内皮修复，失代偿期肝硬化患者脾功能亢进，导致血小板在脾脏中破坏增多，PLT下降。

PT主要由肝脏合成的凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的水平决定，它在肝病中的作用尤为重要，在肝功能受损时，上述凝血因子降低早于ALB。PT延长提示患者肝功能受损，凝血机制出现障碍，血液不易凝固，更易发生EVB。肝实质损伤程度越重，血浆PT延长越明显，越易发生EVB[11]。同时，肝脏是合成血清ALB的主要器官，肝硬化时ALB合成减少，肝硬化导致腹水时，因为蛋白渗入腹水，导致ALB丢失过多，引起低蛋白血症。本研究结果表明，PT、ALB是EVB的独立危险因素，这与向保云[12]的研究结果一致。因此，肝硬化患者应动态监测血浆PT，积极纠正低蛋白血症，促进腹水吸收，降低EVB发生率。

肝功能Chid-Pugh分级综合了肝性脑病、腹水、PT、ALB、TBIL这5项指标，是评估肝硬化患者肝功能的常用指标，除了可以用来预测患者的预后外，还可预测发生EVB风险的大小[13]。本研究结果表明，肝功能Chid-Pugh分级是EVB的独立危险因素。

有文献报道，上消化道出血的发病情况与季节变化有一定关系，认为发病率在温热季节较低，寒冷季节较高，其原因可能与神经体液调节相关，肝硬化并发上消化道出血与门脉高压程度有密切关系[14]。在寒冷季节，交感神经兴奋性增强，机体表层血管收缩，血流量减少，深层血流量增加，造成肝硬化患者门静脉压力更高，增加了上消化道出血的危险性。本研究结果提示，肝硬化并发EVB在冬春季发生率较高，与文献报道[14]基本相符。

此外，在出血组患者中，48例患者消化道出血前服用过粗糙、坚硬食物，本研究结果显示，2组患者有不良饮食习惯的比例比较差异有统计学意义，说明肝硬化患者的饮食、生活等习惯也会影响EVB的发生率。考虑原因为质硬不易咬碎的食物如油炸面食、硬质瓜果等容易划破食管黏膜下扩张弯曲的静脉丛，引起静脉破裂出血。因此，应指导患者调节饮食习惯，注意避免硬质食物，选择细软、精细、低纤维素食物。

综上所述，门静脉内径、PLT、PT、ALB、肝功能Chid-Pugh分级是EVB的独立危险因素，当肝硬化食管静脉曲张患者临床上发现门静脉内径增宽或PLT明显减少、PT明显延长、ALB降低、肝功能Chid-Pugh分级等级高时，应引起临床医生的高度重视，根据患者实际情况进行积极、合理、有效的干预，同时对患者进行健康教育，指导患者养成良好的饮食、生活习惯，以减少EVB的发生率，改善肝硬化患者的预后。