NLR及甲胎蛋白预测慢加急性肝衰竭患者临床预后的应用

贺 凡，石统东（重庆医科大学附属第二医院感染病科，重庆400010）

慢加急性肝衰竭（ACLF）是指在慢性肝脏疾病基础上短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿，表现为凝血障碍和黄疸，4周内并发腹水和（或）肝性脑病的临床症候群[1-2]。该病具有起病急、进展快、预后差、内科治疗有限、外科肝移植供体缺乏等临床特点，从而严重威胁到人们健康[3-4]。故尽早识别病情变化，制定合适的个体化治疗方案显得尤为重要。ACLF诱因在西方国家主要为酒精性因素，而在我国主要为乙型肝炎病毒（HBV）感染[5]。有研究表明，中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）与ACLF患者预后具有一定相关性[6-10]；也有研究表明，ACLF患者甲胎蛋白（AFP）增高提示患者预后相对良好[11-15]。本研究对NLR及AFP预测ACLF患者预后的价值进行了探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 一般资料 选取2015年1月至2016年12月本院感染科及消化科收治的ACLF患者165例，采用回顾性横断面分析研究，分为缓解组（71例）和恶化组（94例）。诊断标准均符合我国2012年版《肝衰竭诊治指南》[1]。165例患者中男138例，女27例；HBV感染162例，酒精性肝病3例。缓解组患者平均年龄（42.97±12.35）岁，恶化组患者平均年龄（48.81±10.60）岁。

1.1.2 纳入标准 （1）有消化道症状；（2）总胆红素大于正常上线10倍或每天增加值大于正常上线1倍（本院正常上线为 28.0 μmol/L）；（3）凝血酶原活动度（PTA）≤40或国际标准化比值（INR）＞1.5，并排除其他因素所致。

1.1.3 排除标准 （1）合并肝细胞癌及其他肝脏恶性肿瘤；（2）近期2周内服用抗凝或激素类药物；（3）发病前合并慢性肾功能不全；（4）近1年内使用免疫抑制剂；（5）资料不全者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患者均给予综合保肝及核苷类似物抗病毒治疗，必要时给予人工肝治疗。

1.2.2 分组 根据患者治疗后是否好转分为缓解组和恶化组，缓解组包括好转[症状、体征明显消失，肝功能轻度异常，总胆红素（TBIL）≤34.2 μmol/L，且并发症治愈或无并发症]与缓解（症状、体征有所好转但未消失，TBIL较原水平下降50%以上且无明显波动，没有新发并发症出现）；恶化组包括恶化（症状、体征无明显改善，TBIL下降低于50%或上升）和死亡。

1.2.3 生化指标检测 两组患者入院24 h内在本院生化检验室检测 AFP、NLR、血肌酐（Cr）、TBIL、清蛋白、INR、PTA等，计算终末期肝病模型（MELD）标准，应用自动分析仪7600-IIO（HITACHI）、罗氏全自动化学发光仪测定。

1.2.4 观察指标 记录两组患者性别、年龄、乙型肝炎家族史、发病后是否伴肝性脑病、肝肾综合征、腹水、自发性腹膜炎、上消化道出血、发病前是否确诊为肝硬化等。

1.2.5 随访 两组患者出院后12周内进行门诊或电话随访，随访期间若放弃抢救或接受异体肝移植者视为治疗恶化，计入恶化组。

1.3 统计学处理 应用SPSS22.0统计软件进行数据分析，计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。采用受试者工作特征（ROC）曲线评价预测价值，ROC曲线下面积（AUC）＞0.8提示该指标具有非常好的判断价值，0.7～0.8提示该指标具有临床应用价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 整体恶化率 165例患者中缓解71例，恶化94例，整体恶化率为57.0%。

2.2 两组患者一般资料及生化指标比较 两组患者性别、HBV感染、乙型肝炎家族史、肝硬化发生率、清蛋白比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组患者年龄，上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征、腹水、自发性腹膜炎发生率，以及 NLR、AFP、Cr、TBIL、INR、PTA、MELD标准比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1、2。

表1 两组患者一般资料比较

续表1 两组患者一般资料比较

表2 两组患者生化指标比较（±s）

表2 两组患者生化指标比较（±s）

生化指标NLR AFP（μg/L）Cr（μmol/L）TBIL（μmol/L）INR清蛋白（g/L）PTA MELD标准缓解组（n=71）3.97±3.19 244.19±298.37 70.00±19.57 232.29±98.84 2.31±0.59 30.32±4.44 35.39±8.64 24.57±3.32恶化组（n=94）7.59±5.86 72.71±135.10 93.74±90.24 321.44±153.28 3.13±1.73 30.14±4.63 26.86±9.46 27.97±6.57 t P 5.08-4.51 2.47 4.53 4.30-2.53-5.95 4.34 0.00 0.00 0.02 0.00 0.00 0.80 0.00 0.00

2.3 AFP及NLR预测价值比较 AFP的AUC为0.77，NLR 的 AUC 为 0.26，见图 1。

图1 AFP、NLR预测价值比较

3 讨 论

虽然ACLF在世界范围内仍未达成统一性定义标准，但全身免疫炎症反应与ACLF患者的预后关系密切，是导致该病加重的关键因素之一[16]。

NLR是反映机体炎症状态下免疫状况的指标，ZOU等[17]研究表明，ACLF患者淋巴细胞较健康者显著下降，为NLR用于预测ACLF患者预后提供了理论支撑。

有研究表明，ACLF是“三重打击”的结果，主要是肝实质细胞的广泛坏死、凋亡，激活了相应炎症介质及细胞因子免疫炎症瀑布效应，这种效应反过来加重了缺血、缺氧性损伤[16，18]。既往有研究证实，急性肝衰竭患者AFP水平能反映肝细胞坏死后再生修复能力[19]，也有文献报道，将AFP用于对ACLF患者的预后判断[11-15]。另外，在临床实际工作中，由于NLR及AFP廉价易获取、可重复操作性强，能节约有限的医疗资源，也是本研究选取NLR及AFP作为预测ACLF患者预后指标主要考量因素之一。

本研究结果显示，缓解组患者NLR、AFP与恶化组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。李元元等[10]研究证实，ACLF患者NLR显著高于肝细胞癌与慢性乙型病毒性肝炎组，而在ACLF不同亚组中也表现出差异。然而本研究进行的AFP及NLR预测价值比较结果显示，NLR的AUC较低，作者认为，在ACLF不同预后的患者中的确存在炎性反应下免疫状态的差异，导致NLR的预测价值低，猜测可能由于本研究恶化组患者中有相当大比例的患者发展为慢性肝衰竭，导致组间差异较小有关。其次，由于ACLF发生、发展过程中存在不同的“4个时相”，即重症倾向期、上升期、平台期和恢复期，而不同时相患者免疫状态存在交叉或重叠[20-21]，导致两组患者NLR的差异缩小。同时，本研究结果显示，缓解组患者AFP与恶化组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。与其他研究结果基本保持一致[13-14]；且AFP的AUC高于NLR，表明其具有更高的预测价值，即AFP预测ACLF患者预后具有临床应用价值。

本研究仍存在一些不足：（1）本研究为回顾性横断面研究，不可避免地存在选择偏移；（2）由于样本量相对较少，难以做到基线资料的完全匹配。因此，期待能尽早实施更多的前瞻性多中心大样本研究，从而为我国ACLF患者预后判断提供更为有效的帮助。