Fibroscan、APRI及其联合诊断慢性乙型肝炎肝纤维化（F≥2）价值的meta分析*

蒋 影，姚云清，汪 燕，龙 玲（重庆医科大学附属第一医院感染科，重庆 400016）

乙型肝炎病毒经不同途径传播，导致我国9 300万人成为该病毒携带者，伴随疾病进展部分转变成为慢性乙型肝炎（CHB）患者，所占比例为21.5%[1]。CHB可致肝实质细胞持续损伤、细胞外胶原纤维过度增生并逐渐演变为肝硬化，其中间过程即肝纤维化。且CHB患者因其早期多无明显症状，使其不愿接受具有较多局限，但却能明确进行肝纤维化分级的肝穿刺活检，延误了临床医生对病情的判断、合理治疗、评估预后、监测疾病进展等。故需要无创性检查实时监测及诊断肝纤维化分级。近年来，有研究表明，联合血清标志物模型与影像学检查可提高评估肝纤维化分级的效能[2]。同时，瞬时弹性成像（Fibroscan）和血清学模型的联合诊断方法在国内逐渐受到重视。Fibroscan已成为较成熟的有效工具用以评估肝纤维化分级，但因该项检查易受客观病情及主观检查手段等多种因素的影响[3-4]，故仅单纯凭借Fibroscan评估肝硬化程度尚欠准确。谷草转氨酶-血小板计数比值（APRI）系基于2项常规血清学检查指标的一种可用于预测肝硬化（APRI＞2分）的血清学模型，APRI=[谷草转氨酶数值/正常上限/血小板计数（109L-1）]×100。但金文文等[5]进行的系统评价表明，该诊断模型对显著肝纤维化具有较好的诊断效能；且部分研究表明，Fibroscan联合APRI可提高诊断CHB显著肝纤维化的价值，但目前尚无相关系统评价给予证实，故本研究就Fibroscan、APRI及其联合诊断是否可提高CHB肝纤维化无创性诊断的准确性，及其能否使患者完全避免肝脏组织穿刺活检进行了评价，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 资料来源 资料来源于相关数据库，包括Pubmed、Embase、Cochrane图书馆、维普资讯中文期刊服务平台（VIP）、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台等。

1.1.2 纳入标准 （1）以CHB患者为研究对象的中、英文原始文献；（2）以肝脏病理活检结果为“金标准”，病理结果分类标准应用METAVIR分级或其他类似分级法，且同时分析了Fibroscan、APRI并包含其联合诊断肝纤维化分级的准确性；（3）文献提供原始数据，可直接或间接计算真阳性数、假阳性数、真阴性数、假阴性数等。

1.1.3 排除标准 （1）重复发表、研究对象重复且病例较少的文献；（2）研究对象中合并其他肝脏疾病（其他肝炎病毒感染、酒精性及非酒精性肝脂肪变、自身免疫性肝炎、其他嗜肝病毒感染等）、严重胆道疾病、免疫缺陷疾病；（3）文献纳入的研究对象例数太少，并导致结果严重偏倚。

1.2 方法

1.2.1 检索方法 限定检索时间为从建库至2017年2月。检索词包括“liver cirrhosis”“elasticity imaging techniques”“fibrosis”“ Fibroscan”“transient elastography”“AST toplatelet ratio index”“ APRI”“ 肝纤维化”“ 肝硬化”“瞬时弹性成像”“弹性成像”“谷草转氨酶-血小板比值”等。

1.2.2 文献筛选和资料提取 根据纳入及排除标准，由2名研究人员独立对文献进行资料提取，如双方有分歧经讨论不能解决者由第三方定夺。提取的相关临床及统计资料内容包括作者姓名、发表时间、患者数、对照患者数、统计分析需要的四格表参数等。

1.2.3 质量评价 纳入文献的偏倚风险采用QUADAS诊断性实验质量评价工具给予评价，根据是否满足该条标准进行“是”、“否”评价，部分满足或从文献中无法获取则评价为“不清楚”。最后应用Revman软件对评价结果进行可视化。

1.3 统计学处理 应用STATA14.0统计软件进行数据分析，应用双变量模型，采用双变量箱式图、Q检验等分析异质性。应用直观漏斗图评价纳入文献发表偏倚。计算纳入数据的合并灵敏度、特异度、诊断比值比及95%可信区间（95%CI），建立综合受试者工作特征（SROC）曲线，计算曲线下面积AUC。根据分析诊断比值比及AUC数值大小评价和比较两种诊断性实验及其联合诊断的准确性和价值。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初检出相关文献1 694篇，Pubmed检出199篇，Embase检出206篇，Cochrane图书馆检出6篇、VIP检出412篇、CNKI检出536篇、万方数据知识服务平台检出335篇。排除重复文献204篇，阅览题目及摘要后筛除文献1 195篇，进一步通读全文后以纳入及排除标准进行筛选，最终纳入文献5篇[6-10]。

2.2 纳入文献基本特征及质量评价 纳入的5篇文献共857例患者。纳入文献基本特征见表1。纳入文献质量评价见图1。

图1 纳入文献质量评价

2.3 发表偏倚评价 纳入文献 Fibroscan、APRI、Fibroscan联合APRI诊断CHB早期肝纤维化回归线基本呈 90°，差异均无统计学意义（t=-0.02、0.04、0.39，P=0.98、0.97、0.73），表明不存在发表偏倚。

图2 Fibroscan、APRI诊断肝纤维化（F≥2）合并灵敏度、合并特异度比较

2.4 meta分析结果

2.4.1 异质性检验 5篇文献857例患者中阳性513例，阴性344例，采用双变量箱式图和线图检测异质性，大部分点落在中心区域外及可信线内，表明不存在异质性。Fibroscan、APRI、Fibroscan 联合 APRI异质性检验均提示存在异质性（Q=11.56、56.55、31.17，df=2、2、2，P=0.002、0.000、0.000）。以双变量模型合并统计量。

图3 Fibroscan、APRI诊断肝纤维化（F≥2）合并阳性似然比、合并阴性似然比、合并诊断比值比比较

2.4.2 不同方法诊断肝纤维化（F≥2）价值比较 Fibroscan、APRI诊断 CHB 肝纤维化（F≥2）的合并灵敏度分别为 0.62、0.78，Fibroscan诊断 CHB 肝纤维化（F≥2）的合并灵敏度明显低于 APRI（95%CI：0.55～0.68、0.64～0.87），Fibroscan、APRI诊断 CHB 肝纤维化（F≥2）的合并特异度分别为0.89、0.76，Fibroscan诊断CHB肝纤维化（F≥2）的合并特异度与 APRI无明显差别（95%CI：0.78～0.94、0.61～0.86）。见图 2。Fibroscan、APRI 诊断CHB肝纤维化（F≥2）的合并阳性似然比分别为5.37、3.23，Fibroscan诊断 CHB 肝纤维化（F≥2）的合并阳性似然比与 APRI无明显差别（95%CI：2.76～10.46、2.13～4.90）；Fibroscan、APRI诊断 CHB 肝纤维化（F≥2）的合并阴性似然比分别为0.43、0.29，Fibroscan诊断CHB肝纤维化（F≥2）的合并阴性似然比与APRI无明显差别（95%CI：0.36～0.52、0.20～0.43）；Fibroscan、APRI 诊断CHB肝纤维化（F≥2）的合并诊断比值比分别为12.44、11.05，Fibroscan诊断 CHB 肝纤维化（F≥2）的合并诊断比值比与 APRI无明显差别（95%CI：5.73～26.99、7.24～16.87）。见图3。Fibroscan联合APRI诊断CHB肝纤维化（F≥2）的合并灵敏度、合并特异度、合并诊断比值比分 别 为 0.86（95%CI：0.69～0.95）、0.78（95%CI：0.68～0.85）、21.98（95%CI：8.38～57.64），明显高于 Fibroscan、APRI（95%CI：0.69～0.95、0.68～0.85、8.38～57.64）。见图4。Fibroscan、APRI、Fibroscan 联合 APRI诊断肝纤维化（F≥2）的 AUC 分别为 0.74、0.84、0.87，Fibroscan 联合APRI诊断CHB肝纤维化（F≥2）的AUC明显优于Fibroscan、APRI（95%CI：0.83～0.89、0.70～0.77、0.80～0.87）。见图5～7。

图4 Fibroscan、APRI联合诊断肝纤维化（F≥2）的合并灵敏度、合并特异度、合并诊断比值比

图5 Fibroscan诊断肝纤维化（F≥2）的SROC曲线

表1 纳入文献基本特征（n）

图6 APRI诊断肝纤维化（F≥2）的SROC曲线

图7 Fibroscan联合APRI诊断肝纤维化（F≥2）的SROC曲线

3 讨 论

CHB的进展机制复杂，表现为肝细胞受损、肝外基质异常沉积，肝小叶结构破坏，最终炎症反复存在，导致CHB发展为肝硬化，同时，增加了肝细胞肝癌罹患率［11］。

肝细胞结构及血流动力学改变是一个动态过程，且有众多来自全球的研究分析［12］，尽早、准确地判断肝硬化程度，并加用抗纤维化药物干预可减缓肝硬化过程，甚至逆转并消退肝纤维化。故及时诊断肝纤维化并给予干预可改善患者临床结局。本研究对Fibroscan、APRI及其联合诊断CHB肝纤维化的性能进行了分析。

Fibroscan是由法国Echosens公司生产的通过测量肝脏硬度判断肝纤维化及分级的一种新型检测仪器。其以超声影像为基础，通过直观影像视图避开肝脏大血管、结节、囊肿等，实现对肝组织多角度的精确定位检测。Fibroscan测量的瞬时肝脏硬度值大小与肝纤维化程度呈正比［13］。其优势包括：（1）可评估 CHB 肝纤维化程度［14］；（2）可用于监测酒精性及非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、囊肿性纤维化肝病等其他肝脏疾病［15］；（3）操作简单、动态、可重复性监测肝脏硬度，实时评估抗纤维化及抗病毒疗效并及时调整治疗方案，同时，可预测有无原发性肝癌、上消化道出血等肝硬化并发症。但该技术并非尽善尽美，其劣势包括：（1）评估肝纤维化分级准确性不同，区分轻度肝纤维化敏感性欠佳；（2）部分患者不能进行该项检查，如孕妇、体重指数大于28 kg/m2者、心脏起搏器植入者等；（3）影响肝脏硬度值因素包括胆汁淤积、肝脏炎症程度、腹腔积液等，以及被检查者谷草转氨酶水平、肋间隙宽度、进食，仪器操作者经验、方法等。

APRI系WAI等[16]研究表明可简单、便捷地用于判断慢性丙型肝炎引起的显著肝纤维化的一种预测肝硬化模型。WAI等[17]进一步研究表明，其同样适用于CHB。该血清学模型评估显著肝纤维化具有较高的准确性，且其涉及基本检查指标，操作便捷、费用易被患者接受，可多次随访及监测，同时，能体现患者整体情况。但其缺点包括：（1）肝纤维化血清学模型的应用需按公式计算；（2）对应用的评价及选择缺乏标准，同时，该诊断效能欠明确。

本研究结果显示，Fibroscan、APRI分别诊断肝纤维化（F≥2）的合并灵敏度分别为0.62、0.78，合并特异度分别为 0.89、076，AUC 分别为 0.74、084。表明 Fibroscan、APRI单独诊断肝纤维化均具有较好的诊断价值，但未能达到满意状态，使患者完全避免肝脏组织活检。为提高诊断肝纤维化的准确性，本研究进一步分析结果显示，Fibroscan联合 APRI诊断 CHB 肝纤维化（F≥2）的合并灵敏度为0.86，合并特异度为0.78，AUC为0.87，合并诊断比值比为21.98。比Fibroscan、APRI单一诊断价值更高，但仍不能完全替代诊断肝纤维化的“金标准”肝脏组织活检。

联合诊断可降低Fibroscan主观、客观因素的影响及检测误差，并通过APRI补充并适当纠正肝脏炎症、坏死等情况下出现的瞬时肝脏硬度值偏差，部分规避个体情况，更充分地反映肝纤维化，指导临床医生识别肝纤维化（F≥2）、及时合理给予药物干预，且后续可连续重复监测肝纤维化变化，同时，可评估药物疗效，减缓甚至避免肝纤维化恶化及出现并发症等。

探寻meta分析中纳入文献的异质性来源十分重要，本研究纳入5篇文献中Fibroscan、APRI、Fibroscan联合APRI异质性检验均提示存在异质性（Q=11.56、56.55、31.17，df=2、2、2，P=0.002、0.000、0.000）。考虑其原因：（1）张旭等[10]研究纳入的病例组肝活检分级较其他纳入文献病例组分级轻，且因研究病例数偏少，未进行分层的亚组分析；（2）各研究中肝活检病理学诊断结果采用了不同的分级方法；（3）各研究采用的检测试剂并非完全相同，且检查人员操作水平存在差异；（4）研究对象标准不统一。

本研究尚有诸多不知之处：（1）有学者强调，Fibroscan评价的是纤维化的量[18]。但纳入文献均以肝活检病理学诊断作为“金标准”，可能因取材误差、肝内血流动力学变化等导致Fibroscan准确性降低。（2）Fibroscan测量的肝硬度值可能因多个因素使其准确性较低。（3）本研究仅检索了英文、中文文献，且纳入文章少且均为中文，可能造成语种及潜在发表偏倚。故尚需大样本、高质量的研究更科学、更客观地评价Fibroscan、APRI及其联合诊断肝纤维化（F≥2）的价值。（4）所纳入文献未进行肝纤维化分级的分层研究，对各研究结果具有一定影响。因此，以后的研究在选择研究对象时应采用随机抽样，必要时进行分层分析，且尽量采用盲法，以减少偏倚。

综上所述，Fibroscan联合APRI诊断肝纤维化（F≥2）可弥补单项检查的不足，对CHB肝纤维化（F≥2）的诊断具有协同作用，可提高其准确性，协助临床医生诊断肝纤维化（F≥2）并适时选择时机治疗预防其恶化，其为最经济、合理改善CHB患者临床结局的诊断方式。同时，该联合诊断方法简单、便捷，且可反复评价肝纤维化程度，能识别肝纤维化的演变，指导临床抗病毒治疗方案和时机，对判断疗效具有较高的评估价值。但其仍不能完全替代肝脏组织活检，仍有部分患者需进行有创检查以确诊。故需继续发展肝纤维化无创诊断方法，且为准确指导临床工作，仍需大样本、高质量文献进行评估。