贝伐珠单抗联合培美曲塞及卡铂治疗晚期肺腺癌患者93例*

肖云华，李宝秀（广州市第一人民医院/华南理工大学附属第二医院：.药剂科；2.肿瘤科，广东5080）

顺铂和卡铂等铂类细胞毒性化疗药物是晚期肺腺癌患者标准治疗方案组成药物之一[1]，但很多晚期肺癌患者治疗时年龄较大，往往存在肾功能不全、心力衰竭或基线神经病变等合并疾病使其在接受顺铂治疗时不良反应可能更严重[2]。因此，越来越多的临床医生倾向于使用卡铂。有研究结果显示，肺腺癌非鳞状上皮组织中低表达胸苷酸合成酶患者的总生存期优于高表达者[3]，而鳞状细胞癌患者基因和蛋白的胸腺嘧啶合成酶表达明显高于腺癌患者[4]。培美曲塞是二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶等叶酸依赖性酶的有效抑制剂，也是胸苷酸合成酶抑制剂[5]；且该药具有良好的耐受性，因此，联合卡铂治疗晚期肺腺癌可长时间给药[6]。

贝伐珠单抗是一种重组人类单克隆免疫球蛋白G1抗体，能通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而发挥对肿瘤血管的多种作用，从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移[7]。贝伐珠单抗联合化疗药物——培美曲塞或卡铂能提高疗效，延长患者无进展生存和总生存期，因此，常作为肺腺癌患者的初始治疗方案，并可作为维持及跨线治疗用药[8]。但由于尚不清楚肺腺癌相对生存优势的分子机制，对肺腺癌患者的基因突变类型进行研究将有助于更好地采取不同的治疗方案，因此，本研究分析了不同基因突变肺腺癌患者给予贝伐珠单抗联合培美曲塞及卡铂后的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 一般资料 选取2015年8月至2017年7月本院肿瘤科收治的初诊为肺腺癌患者93例作为研究对象。所有患者均经病理学或细胞学检查确诊，且为不可手术的Ⅳ期患者。患者均有完整的随访资料，经CT、磁共振成像或正电子发射断层扫描/CT等影像学检查证实均有客观可测量病灶。血常规检查及心、肝、肾等脏器功能正常，预计生存期大于3个月。

1.1.2 纳入标准 （1）体力状况评分小于2分[9]；（2）白细胞高于 4.0×109L-1；（3）血小板计数高于 100×1012L-1；（4）胆红素低于 1.2 mg/dL；（5）肌酐清除率至少为40 mL/min；（6）谷丙转氨酶（ALT）和（或）谷草转氨酶（AST）低于 40 U/L；（7）收缩压不高于 150 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（8）同意参加本研究并签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 （1）鳞状细胞癌；（2）有咯血症状；（3）半年内发生过心肌梗死或中风；（4）腹部病史；（5）脑转移。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 每3周为1个周期，共治疗4～6个周期。开始采用培美曲塞及卡铂治疗，培美曲塞[礼来制药（LillyFranceS.A.S.），批号：C227386D]用法为静脉滴注10 min以上，500 mg/m2，第1天经中心静脉导管给药。卡铂（齐鲁制药有限公司，批号：BB2J7011）用法用量AUC=5 mg/（mL·min）。化疗前2 h使用贝伐珠单抗（上海罗氏制药有限公司，批号：H0148B05）治疗，用法为10 mg/kg加入250 mL生理盐水缓慢静脉滴注，并监测心电图。有效及疾病稳定患者治疗半年后培美曲塞和贝伐珠单抗继续每21天给药1次至病情进展或发生不可接受的不良反应。在给药中如中性粒细胞小于2.0×109L-1或血小板计数小于50×1012L-1时暂停卡铂和培美曲塞。如AST或ALT升高1级以上或出现中、重度肺炎则暂停卡铂。如肌酐清除率小于40 mL/min或出现中重度、黏膜炎、腹泻等则暂停培美曲塞。症状好转后再次给药时卡铂和培美曲塞的剂量减少25%。

1.2.2 疗效及不良反应判定标准 主要通过门诊、生化及综合代谢检查反映疗效。询问并记录患者疲劳、脱发等和疾病相关症状，由专门医生评估患者症状和不良反应等级。每2个周期化疗后进行1次胸、腹及盆腔CT检查，判断患者肿瘤发展变化情况，按实体瘤疗效评价标准[10]分为完全缓解、部分缓解、病情稳定和疾病进展。不良反应按WHO和美国国际癌症中心制定的抗肿瘤药物常见毒性分级标准分为0～Ⅳ度进行评价[11]。

1.2.3 观察指标 无进展生存期定义为从使用化疗的第1天直至第1次证实疾病进展或因肺癌死亡的时间或随访时间为止。患者就诊时询问其症状并进行记录，患者在返诊时评估症状的变化。以患者治疗前疲劳、疼痛、呼吸困难、咳嗽和厌食症状特征为基线指标，医生评估其指标等级，记录患者治疗后上述症状改善（至少好转1个等级）情况，计算治疗后症状改善率。主要效应指标为总体缓解率=完全缓解例数+部分缓解例数/可评价病例数×100%。次要效应指标包括无进展生存期和不良反应。采用Kaplan-Meier方法根据首次治疗的日期估计癌症无进展期。

1.2.4 随访 93例患者获随访4～24个月。

1.3 统计学处理 应用SPSS15.0统计软件进行数据分析，采用95%可信区间（95%CI）进行描述性统计分析。

2 结 果

2.1 患者基本信息 93例患者中男59例（63.4%），女34例（36.6%）；年龄 30～87岁，中位年龄 59岁；有吸烟史60例（64.5%）；进行基因检测42例（45.2%），无基因突变11例，大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）基因突变14例，表皮生长因子受体（EGFR）突变9例，间变性淋巴瘤激酶（ALK）、丝氨酸/苏氨酸激酶原癌基因（BRAF）及人类表皮生长因子受体-2（HER2）突变各3、2、3例；未进行基因突变检测51例（54.8%）。见表1。

2.2 总体疗效 1例KRAS突变患者、1例未进行基因突变检查患者死于呼吸系统疾病未计入统计。91例患者中在治疗中病情总体缓解（包括完全缓解、部分缓解）58 例，缓解率为 63.7%（95%CI：53.5～72.9）；其中完全缓解 14 例，完全缓解率为 15.4%（95%CI：8.5～23.0）；部分缓解44例，部分缓解率为48.4%（95%CI：38.4～58.5）。病情稳定 16例，病情稳定率为 17.6%（95%CI：11.7～26.7）；治疗后病情进展 17例，病情进展率为18.7%（95%CI：12.0～27.9）。治疗中大多数患者症状均出现了改善。见表2。91例患者治疗后症状改善情况见表3。

表1 患者基本信息（n=93）

表2 91例患者近期疗效

表3 91例患者治疗后症状改善情况[n（%）]

2.3 基因突变检测患者疗效比较 11例无基因突变患者中总体缓解6例，缓解率为54.5%。13例KRAS突变患者中总体缓解7例，缓解率为53.8%，病情稳定3例，病情进展2例。9例EGFR突变患者中总体缓解6例，缓解率为66.7%。3例HER2突变患者中完全缓解2例，病情稳定1例。3例ALK突变患者中完全缓解2例，部分缓解1例；2例BRAF突变患者均缓解。

2.4 患者无进展生存期 93例患者整体无进展中位生存时间为8个月，不同基因突变患者无进展生存期初始无差别，后期EGR2基因突变及未进行基因检测患者无进展生存期更久，无基因突变患者无进展生存期相对较短。见图1、2。

表4 治疗过程中药物不良反应发生情况[n（%）]

图1 93例患者无进展生存期曲线

图2 不同基因突变类型患者无进展生存期曲线

2.5 治疗过程中药物不良反应发生情况91例患者中，57.1%患者出现厌食，40.7%患者出现白细胞减少症，85.7%以上患者出现轻度疲劳、脱发，以及血糖、ALT、AST升高，但3级以上不良反应极少见。发生贫血和白细胞减少症患者分别占49.5%、40.7%，但发热性中性粒细胞减少症发生率较低（14.3%）。见表4。

3 讨 论

肺癌是发病率较高的恶性肿瘤，我国大陆肺癌男性发病率占发病前10位恶性肿瘤首位，比例20.27%；女性发病率居第2位占14.94%。我国肺癌男性及女性病死率均居死亡前10位恶性肿瘤首位，分别为23.89%、17.70%。因此，降低发病率、提高早诊断率、提高生存率、促进均质化是我国肿瘤防控的突破点[12]。而晚期肺癌治疗目的是提高生存期，改善患者生活质量。

晚期非小细胞肺癌的治疗策略近年来发生了极大的变化，分子靶向治疗为标识的精准医疗应用相对提高了患者的无进展生存期和总生存时间[13]。相比采用常规化疗，靶向治疗表现出适度的不良反应相应增加，但临床疗效也相应提高。本研究结果显示，贝伐珠单抗联合培美曲塞及卡铂治疗晚期肺腺癌患者的总体缓解率达63.7%，效果较好，且临床获益率高达81.3%（74/91）。本研究中贝伐珠单抗联合培美曲塞的治疗周期为3周，可能会增加患者负担，但从疾病转归的角度来看，是非常值得的。但值得注意的是，即便调低肺腺癌患者的化疗用药，患者的生存期仍得到延长，也说明靶向用药的有效性。

本研究结果显示，基因突变类型有KRAS、ALK、BRAF、EGFR、HER2 等，与相关研究结果一致[12-13]。KRAS和EGFR突变型最多，贝伐珠单抗能有效抑制肿瘤内血管的生成，从而本研究中KRAS及EGFR突变型患者后期无进展生存期及肿瘤缓解率均相对较好。本研究结果显示，无基因突变患者总体缓解程度低于有具体基因分型的患者，且无基因突变患者无进展生存期也低于有基因突变位点患者，说明增加的不良反应可能导致患者免疫力下降而使肿瘤进程加快。因此，对没有查到基因突变类型的患者，化疗应该仍然是常规标准治疗方案。而没有进行基因突变分型的患者可能相对病情较轻及经济状况不允许，但仍可从靶向用药中受益，其无进展生存期与有基因分型患者类似。随着科学的发展，基因突变患者肺腺癌均有相应靶向药物治疗，可筛选出这些患者考虑首选靶向药物口服治疗，可使患者的治疗更方便，依从性更好，间接可提高患者生活质量及生存期。

培美曲塞及卡铂联合随后给予培美曲塞维持治疗老年肺腺癌患者是标准的治疗方案[14]。老年人耐受能力较差，从而在治疗中需根据不良反应灵活调整治疗方案。相关meta分析结果显示，2/3以上肺癌患者为65岁以上老年人[15]，本研究选取的患者中位年龄59岁。本研究在维持治疗中加入贝伐珠单抗联合培美曲塞，无进展生存期为8个月，相对高于HASEGAWA等[15]进行的meta分析中仅用培美曲塞维持治疗无进展生存期6个月的结论。虽然不良反应中的贫血和白细胞减少症相对增加，不过作者认为，由于发热性中性粒细胞减少症发生率较低，该不良反应相对疗效的增加仍属于可接受的范畴。无基因突变患者增加了不良反应负担，但没有引起恶性事件及因用药发生不可逆的死亡，表明本研究每次10 mg/kg的贝伐珠单抗的用药虽然相对其他研究用量略大，但仍是不良反应和疗效之间的一种权衡。

总之，贝伐珠单抗联合培美曲塞及卡铂的化疗方案具有疗效较高及可接受的不良反应。建议未来研究中加强对生物标志物的检测，以更好地指导用药。