不同血液净化方式对终末期尿毒症患者的中大分子毒素的清除效果

李 长 黄朝兴

(温州医科大学附属苍南医院肾内科 温州 325800)

中大分子毒素物质在体内的蓄积是导致维持性血液透析(Maintenance hemodialysis,MHD)患者远期并发症风险增高的独立危险因素。如何更好地清除中大分子毒素，减少并发症，提高患者生活质量，延长患者生存期是所有长期从事血液净化医护人员面临的问题。本研究根据血液净化原理，分别采用血液透析(HD)、血液透析+血液透析滤过(HD+HDF)及血液透析+序贯血液透析-血液灌流(HD+HP)3种血液净化方式，观察比较对β2-微球蛋白、全段甲状旁腺激素和成纤维细胞生长因子23等中大分子毒素物质的清除效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2011年5月～2015年6月在温州医科大学附属苍南医院血透室行维持性血液透析(MHD) 的慢性肾衰竭患者75例入选本研究，所有患者符合以下条件：年龄18～80岁；每周3次规律血液透析且透析时间≥6个月、充分透析(Kt/V>1.2，URR>65%)、病情平稳、6个月内无手术史及感染、心血管事件和脑卒中发生。排除骨化三醇冲击治疗及(或)使用糖皮质激素。所有患者均自愿参与研究且签署知情同意书。随机分为3组：血液透析 (HD) 组、血液透析+血液透析滤过 (HD+HDF)组和血液透析+血液灌流(HD+HP)组，每组各25例。基础疾病：慢性肾小球肾炎 30例，糖尿病肾病18 例，高血压肾损害14例，多囊肾7例，梗阻性肾病3例，其他3例。HD组：男性16例，女性9例，年龄20～73岁，平均为(59.00±13.96)岁，透析时间22～73个月，平均(46.24±15.85)个月；HD+HDF组：男性17例，女性8例，年龄22～76岁，平均为(58.76±11.93)岁，透析时间26～74个月，平均(46.16±15.25)个月；HD+HP组：男性16例，女性9例，年龄21～69岁，平均为(58.48±12.43)岁，透析时间20～71个月，平均(46.00±16.01)个月。

1.2 方法

基础治疗：对所有患者均要求严格低磷饮食、口服碳酸钙或醋酸钙控制血磷。控制原发病(血糖、血压等)、防治并发症(贫血、继发性甲状旁腺功能亢进等)；保证透析充分(Kt/V>1.2，URR>65%)。

血液净化方案：

(1)HD组：HD每周3次，每次治疗时间4 h，血液流速250～300ml/min，碳酸氢盐透析液(Ca2+1.5mmol/L)流速500ml/min，采用聚砜膜F16透析器(威高)，Fresenius 4008S透析机；

(2)HD+HDF组：HD每周2次(模式和方法同HD组)，HDF每周1次，治疗时间4h，血液流速250～300ml/min，透析液流速500ml/min，采用聚砜膜F60S血液透析滤过器(费森尤斯)，Fresenius 4008S透析机，前补液方式，置换液量30L～35L；

(3)HD+HP组：HD每周3次(模式和方法同HD组)，HP每周1次，先行HD治疗2h，血液流速250～300ml/min，透析液流速500ml/min，后继续行HP治疗2h，使用预冲好的健帆牌树脂型灌流器HA130(灌流器串联于透析器之前)，血液流速250ml/min，Fresenius 4008S透析机。

3组均治疗12周。

1.3 观察指标

血清钙、磷、β2-MG、FGF-23和iPTH的测定：3组患者在血液净化治疗前及治疗12周后分别抽取空腹下肘静脉血液5ml送检，离心留取血清，血清FGF-23样本在零下80℃冰箱内保存一起检测，其余检测指标均及时检测，操作严格按说明书进行[3]。其中血钙(Ca)和血磷(P)均采用日立7600全自动生化仪检测；血清β2-微球蛋白(β2-MG)采用胶乳增强免疫比浊法检测，试剂由美康生物科技股份有限公司提供；血清甲状旁腺激素采用化学发光法(西门子，试剂由宁波海尔施公司提供)检测；血清FGF-23采用酶联免疫吸附法检测，试剂由上海易利生物科技有限公司提供。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 3组患者的一般资料

所有观察对象均完成12周的血液净化治疗，研究过程中无退出病例。3组患者性别、年龄、透析龄、Kt/V、基础疾病的比较均无统计学意义，P>0.05，具有可比性，见表1。

表1 3组一般资料比较

组别性别(例)男女年龄(岁)透析龄 (月)Kt/V基础疾病(例)慢性肾炎糖尿病肾病高血压肾病多囊肾梗阻性肾病其他HD组16959.00±13.9646.24±15.851.55±0.221155211HD+HDF组17858.76±11.9346.16±15.251.53±0.261064311HD+HP组16958.48±12.4346.00±16.011.58±0.23975211统计量F=0.118F=0.010F=0.002F=0.286F=0.962P值P>0.05P>0.05P>0.05P>0.05P>0.05

2.2 血Hb、Alb、BUN、Scr、Ca、P、iPTH、FGF23和β2-MG的变化

3组治疗前的各指标水平比较，P>0.05。与治疗前比较，HD组治疗后的各指标水平均无明显变化，差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，HD+HDF组和HD+HP组的治疗后BuN、Scr、P、iPTH、FGF23和β2-MG的水平均明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。与HD组比较，HD+HDF组和HD+HP组的治疗后BuN、Scr、P、iPTH、FGF23和β2-MG的水平均较低，差异均有统计学意义(P<0.05)；与HD+HDF组比较，HD+HP组治疗后P、iPTH、FGF23和β2-MG的水平均较低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2～3。

组别Hb(g/L)Alb(g/L)BUN(mmol/L)Scr(umol/L)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后HD104.2±5.2104.6±4.438.6±1.838.5±1.723.2±2.723.2±1.2953.9±138.6941.4±74.8HD+HDF104.7±4.2105.6±3.738.3±1.738.4±1.723.9±2.219.4±1.1*#949.8±126.1826.1±87.7*#HD+HP105.6±5.1106.1±4.838.7±1.738.8±1.723.6±2.120.8±1.4*#965.9±133.8864.40±108.12*#

注：*与组内治疗前比较，P<0.05；#与HD组比较，P<0.05。

组别Ca(mmol/L)P(mmol/L)iPTH(ng/L)FGF23(pg/ml)β2-MG(mg/L)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后HD2.27±0.142.28±0.141.93±0.091.90±0.15406.01±8.81406.42±8.36859.56±46.41858.48±43.4530.04±2.3630.02±2.15HD+HDF2.29±0.132.30±0.121.93±0.171.70±0.08*#401.64±13.22343.86±11.09*#857.24±48.35702.64±42.23*#29.99±2.1422.87±1.96*#HD+HP2.30±0.132.31±0.121.94±0.191.63±0.07*#△399.41±27.61253.10±9.26*#△862.52±49.77621.42±38.02*#△30.09±2.2216.74±1.82*#△

注：*与组内治疗前比较，P<0.05；#与HD组比较，P<0.05；△与HD+HDF组比较，P<0.05。

3 讨论

尿毒症患者肾脏排泄功能严重受损后出现代谢紊乱，导致体内多种毒素及代谢废物蓄积，其中血肌酐、尿素氮和尿酸等小分子毒素可以通过常规血液透析清除，但中大分子毒素(分子量>5KD)不能被常规血液透析清除。甲状旁腺激素和β2-微球蛋白作为经典的中大分子毒素物质，分别与MHD患者继发性甲状旁腺功能亢进和透析相关淀粉样变并发症相关。FGF-23是新近发现的一种新型调节磷代谢的细胞因子，对于维持机体正常的血磷浓度具有十分重要的意义。FGF-23主要由肾脏排泄，血磷及活性维生素D3是其直接刺激因子。近来研究发现，慢性肾功能不全中晚期及MHD患者的血FGF-23浓度是正常人群的10倍～1000倍，FGF-23与继发性甲状旁腺功能亢进、骨代谢异常、软组织钙化等病理生理改变有关，是透析患者死亡的独立危险因素[1]。FGF-23的分子量为 32KDa，属于中大分子物质。因此，如何清除尿毒症患者体内这些中大分子毒素对改善患者的生活质量及预后十分重要。

血液透析滤过是早已成熟的和最常采用的的血液净化方法之一，主要通过对流作用清除血液中的大中分子物质[2]。血液灌流则是通过灌流器中吸附剂非特异性吸附原理达到吸附中大分子物质, 目前主要用于抢救急性药物和毒物中毒、重症感染等急性危重病症。但是也有研究显示，HP用于维持性血液透析患者，可有助于改善MHD患者的血脂代谢紊乱, 减轻炎性反应及周围神经病变、瘙痒、心包炎等症状, 减少心血管并发症[3]。有研究[4～5]显示：HDF及HP 对MHD患者血清 FGF-23等中大分子物质均有较好的清除效果。本研究不仅证实HDF和HP均具有较好清除β2-MG、iPTH、FGF-23等中大分子毒素的效果。而且我们证实，与HD+HDF组比较，HD+HP能更好清除β2-MG、iPTH、FGF-23等中大分子毒素，这与宋依奎[6]和邓岱[7]的研究结果一致。在本研究中，使用一次性树脂型灌流器HA130治疗无热原反应，生物相容性好，对患者睡眠障碍及皮肤瘙痒等症状有一定程度减轻，对血清白蛋白无明显影响，表明HP治疗安全性高，并且可以充分净化内环境，改善生活质量。

本研究中，所有患者均在严格控制饮食、口服碳酸钙或醋酸钙控制血磷的基础上进行规律血液透析，所有研究对象的Kt/V均>1.2，由此可说明患者透析充分，并可排除透析不充分所引起的高磷血症因素。HD组血磷、β2-MG、iPTH和FGF-23水平较治疗前无明显改善，表明常规血液透析均难以有效清除血磷及中大分子毒素。而HD+HDF组和HD+HP组不仅可较好清除β2-MG、iPTH、FGF-23等中大分子毒素，也可有效降低患者血磷等小分子毒素，3组为何出现此差异呢？有学者认为可能是磷在血循环中可被水分子所包裹环绕，致使其类似于中分子，此外，磷清除与超滤系数无关，由此可能导致HD组清除血磷效果不佳。亦有学者认为：细胞内磷弥散至细胞外需要一定的时间，且磷在血中能与蛋白等其他有形成分结合成大分子复合物而不易被清除[8]。此外，患者经治疗后，血磷浓度快速下降可能还与iPTH、FGF-23下降有关，其将导致患者骨吸收降低，从而致使磷释放减少。本研究中，血钙治疗前后无明显变化，而血磷治疗后出现明显下降，因此钙磷乘积也因此而下降，从而可有效避免患者发生转移性钙化风险。

在本研究期内，各组均无病例退出，在12周的观察期未出现相关并发症如过敏反应、感染和营养不良等。鉴于本研究观察时间比较短和研究对象少，故需进一步延长观察时间及增加研究对象，以了解采用序贯血液透析-血液灌流的长期疗效及安全性。

综上所述，采用序贯血液透析-血液灌流，不仅可以与血液透析滤过一样有效地清除尿毒症患者的中大分子毒素，且其清除效率更有优势，与血液透析滤过比较其价格较低，值得进一步研究应用。对于MHD患者，在常规血液透析治疗时，特别是中大分子毒素在体内蓄积较多时，需定期行血液透析滤过或血液透析联合血液灌流治疗，从而可能减少远期并发症的发生，提高生存率和生活质量。