基于数据挖掘方法研究中医治疗肺癌方药的用药规律△

王莉新 李 明 吴文斌

(上海中医药大学基础医学院 上海 201203)

近年来，恶性肿瘤的发病率逐年提高，已成为全球致死率较高的疾病之一。仅2015年，在我国就有429.2万例新发肿瘤病例和281.4万例死亡病例，相当于平均每天12000人新患肿瘤、7500人死于肿瘤，其中，肺癌是发病率最高的肿瘤，也是肿瘤死因之首[1～2]。中医药在治疗肺癌方面发挥着举足轻重的作用，可以根据复杂、动态、开放的疾病演变过程，发挥辨证论治和整体观念的优势，从而制定多样、灵活、个体化的临床决策，以达到防病治病的目的[3]。本研究对古代及近代用于治疗肺癌的方药进行了筛选，利用数据挖掘方法，总结了治疗肺癌的用药规律，期望可以为今后临床上治疗肺癌方药的选择提供理论基础，同时为中药创新的可行性提供依据。

1 材料与方法

1.1 材料收集

本研究收集的方剂主要来自于《中医方剂大辞典》。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1纳入标准

(1)病名及病位：由于古代病名中没有“肺癌”这一病名，因此我们主要收录了治疗“咳嗽”、“咳血”、“吐血”、“咯血”、“胸痛”、“胸疼”、“肺积”、“肺岩”、“痞癖”、“息贲”、“肺壅”、“肺痿”、“积聚”及“虚劳”的方剂、丸剂、散剂及汤剂。同时满足病位在“肺”的条文予以纳入。

(2)肺癌症状体征：参考《肿瘤科专病中医临床诊治》[4]及《中医内科学》[5]中肺癌的相关症状体征。主要症状：①咳或嗽或咳嗽；②咯血或吐血或咳血；③胸痛或胸疼；④热或身热或发热；⑤气促或气急。次要症状：①身瘦或消瘦；②乏力或少力或无力；③声嘶或声哑；④头晕或头昏；⑤身痛或身疼。我们按照主要症状和次要症状，进行方药筛选。

综上，凡是病位在“肺”，且同时满足2个以上主症+1个以上次症或1个以上主症+2个以上次症的条文准予纳入。

1.2.2排除标准

排除肺胀、肺痨、肺痈等明显与肺癌无关的条文。

根据以上纳入、排除标准，我们一共筛选出389首治疗肺癌的方药，进一步分析得到这些方剂中共包含407味中药。

1.3 数据处理

原始数据库按照方名、文献来源、主治、方剂组成等录入Excel。本研究以SQL Server2005提供SQL Server Business Intelligence Development Studio软件为数据挖掘工具，以Microsoft关联规则算法(Apriori算法)作为数据挖掘模型，开展数据分析。由于中药在方剂中的分布较广，离散度较大，因此在Apriori算法设置中，我们将最小概率设置为5%，即在纳入的方剂、中药中，筛选出概率大于5%的药[6]。Apriori算法中概率的计算公式为：

简言之，通过关联规则挖掘治疗肺癌药物的用药规律，从而归纳总结药物的组合关系。

2 结果

2.1 治疗肺癌方药的文献来源

本研究中，我们使用关联规则算法挖掘了治疗肺癌的古代及近代方药的主要文献来源，期望有利于整理治疗肺癌的方药，以进一步挖掘其用药规律。治疗肺癌方药文献来源解析(仅以前10位为代表)见表1及图1。从结果分析图中可以看出，治疗肺癌的方药主要来源于《圣济总录》、《太平圣惠方》等。

2.2 治疗肺癌常用药物及药对的使用频次分析

药物是中医治病最基本的要素，本研究通过数据分析的方法共挖掘出407味治疗肺癌的中药，并运用关联算法分析了治疗肺癌药物的使用频次，表2所列出的为前20位常用中药。从表中，我们可以看出，治疗肺癌的药物主要以甘草、人参、茯苓、当归、陈皮、黄芪等药物为主。

表1 文献来源频次统计

序号文献名称治疗肺癌方药频次1《圣济总录》902《太平圣惠方》883《普济方》244《鸡峰普济方》155《外台秘要》116《太平惠民和剂局方》117《备急千金要方》98《杨氏家藏方》89《辨证录》810《医学衷中参西录》5

图1 治疗肺癌方药文献来源数据挖掘频数图

表2 治疗肺癌常用中药频数表

中药频数中药频数甘草175半夏65人参150肉桂64茯苓103杏仁61当归84白芍58陈皮80柴胡58黄芪79木香56白术75紫菀56五味子71地黄50桔梗69槟榔49麦冬69桑白皮47

单味药物的药效仅是中医处方的基础，自古至今，中医处方更讲究药物的配伍，其中，药对是中医处方配伍的一种重要形式。本研究中，我们利用关联算法对治疗肺癌的常见药对(相对固定的2味药物的配伍组合)进行了研究，表3所列出的为前20位治疗肺癌的常用药对，以此反应历代医家对肺癌治疗的经验及精华。从表中我们可以看出，治疗肺癌的中药药对主要以补益药为主。

表3 治疗肺癌常用中药药对频数表

中药药对频数中药药对频数人参,甘草72当归,甘草37茯苓,人参55肉桂,人参34茯苓,甘草48黄芪,茯苓34白术,人参46麦冬,甘草34黄芪,人参46陈皮,人参32陈皮,甘草41五味子,甘草31白术,甘草39白术,茯苓31桔梗,甘草39白芍,甘草30黄芪,甘草39五味子,人参30当归,人参38当归,茯苓30

2.3 治疗肺癌的用药规律分析

本研究运用关联算法对治疗肺癌的常用药物及药对的使用规律进行了研究，以进一步探讨中医治疗肺癌的用药规律。我们同样使用Apriori算法，将最小概率设置为5%，结果见表4(所列出的为位于前30位的药物用药规则)。其中，“重要性”主要用于评价关联算法生成的规则强弱。如果重要性为0，则A和B没有任何联系；如果重要性大于0，表示当A为真时，B的概率会上升；反之相反[6]。重要性的计算公式为：

根据关联算法的数据挖掘结果，我们得出古人在治疗肺癌时，当使用秦艽、白芷、茯神、大腹皮、莪术、鲜地黄等药物进行治疗时，使用柴胡、甘草、人参、槟榔、木香、生姜与其配伍的概率分别为94.4%、90.0%、88.9%、85.7%、83.3%、81.8%，以此类推。同时，我们还绘制了治疗肺癌药物的关联关系图，见图2。其中，单箭头代表单向关联，双箭头代表双向关联。

表4 治疗肺癌药物-药物关联统计

概率重要性规则概率重要性规则0.9440.949秦艽→柴胡0.7890.222天门冬→甘草0.9000.254白芷→甘草0.7861.146肉苁蓉→石斛0.8890.317茯神→人参0.7780.213秦艽→甘草0.8750.497枸杞子→茯苓0.7781.383菟丝子→肉苁蓉0.8750.304沉香→人参0.7780.809川乌头→干姜0.8570.480泽泻→茯苓0.7690.806款冬花→紫菀0.8570.842大腹皮→槟榔0.7670.386黄芪→人参0.8570.219罂粟壳→甘草0.7650.203麻黄→甘草0.8330.201荆芥→甘草0.7620.209阿胶→甘草0.8330.773莪术→木香0.7500.949栀子→黄芩0.8210.423白术→人参0.7501.195蜂蜜→生姜0.8181.228鲜地黄→生姜0.7500.171沉香→甘草0.8180.324地骨皮→人参0.7500.531枸杞子→黄芪0.8000.558紫苏叶→陈皮0.7500.249桔梗→甘草0.8000.277花椒→人参0.7430.407茯苓→人参

图2 治疗肺癌药物的关联关系图

3 讨论

中医古籍中没有“肺癌”这一病名，但有与肺癌相似的记载。如《素问·奇病论》：“病肋下满，气逆，……病名曰息积”；《难经》记载“肺之积，名曰息贲，在右胁下，腹大如杯。久不已，令人洒浙寒热，咳喘，发肺壅”，较早提出了与肺癌相似症状的病名，即肺积、息贲等[7]。由于古代有关与肺癌类似病症的论述没有系统的阐述，较为分散，因此在本研究中，我们使用关联规则算法挖掘了治疗肺癌的方药的主要文献来源。从数据挖掘结果来看，治疗肺癌方药的文献来源以《圣济总录》、《太平圣惠方》居多。其中，《圣济总录》中明确指出“肺积息贲气胀满咳嗽，涕唾脓血”；《太平圣惠方》也有对息贲症状与治疗的记载，同时明确提出“上工治未病”及“早治得生”等重视预防和早期治疗的经验和理论。可见，古代医家对于肺癌这一疾病的治疗已经有了非常详细的记载及治疗经验。

2011年“国家中医药管理局十一五重点专科协作组”牵头制定了肺癌诊疗方案，将肺癌分为肺脾气虚证、肺阴虚证、气滞血瘀证、痰热阻肺证、气阴两虚证等5型[8]。可见，肺癌是因虚致实，虚实夹杂，本虚标实之病。本研究中，我们通过对治疗肺癌的常用药物进行数据挖掘，发现治疗肺癌的药物主要以补虚药为主，如甘草、人参、当归、黄芪、白术、麦冬、白芍等；同时辅以化痰止咳药或理气药，如桔梗、半夏、紫菀、桑白皮及陈皮、木香等。进一步运用关联算法分析药对，我们发现治疗肺癌的药对主要以补益药为主。其中，人参与甘草[9]、茯苓与人参[10]、白术与人参[11]、黄芪与人参[12]、桔梗与甘草[13]、当归与人参[14]、黄芪与茯苓[15]等搭配均有相关文献支持。根据关联分析的结果，这些关联性强的药对可优先用于治疗肺癌，为临床上肺癌治疗方药的选择提供了理论依据。

除此以外，本研究中我们还运用关联算法进一步分析了治疗肺癌的用药规律，并用关联图谱进行了表示，见图2。从图中，我们可以很清晰的看出古代用于治疗肺癌常用中药配伍之间的关系。如A→B，表示用药物A治疗肺癌时，使用药物B的概率较低；但是用药物B治疗肺癌时，使用药物A的概率相对较高。如A↔B，表示用药物A(或药物B)治疗肺癌时，使用药物B(或药物A)的概率相对较高。根据药物-药物关联统计，我们可以归纳总结治疗肺癌常用药物配伍关系，为临床和新药开发做进一步的研究参考。同时，我们还可以利用常用药对，进行现代药理学研究以阐明其作用机制，从而为中医药治疗肺癌提供夯实的理论依据。