影像组学在泌尿系统肿瘤中的研究进展

衣慧灵 王海屹 叶慧义△

1中国人民解放军总医院放射诊断科 100853 北京2秦皇岛市第一医院核磁科

近年来泌尿系统肿瘤发病率逐年增高[1～3]，目前我国发病率最高的泌尿系肿瘤是膀胱癌，其次为肾癌、肾盂癌[4]。随着相关临床指南及共识的不断更新[5, 6]，针对不同病理类型泌尿系肿瘤的新靶向药物也不断推出[7]，患者如果能在肿瘤发现早期通过影像学方法明确诊断，会使治疗方式更趋于合理，诊治导致的创伤更小，患者生活质量也将明显提高[8]。相对于传统影像学分析，影像组学应用纹理分析等定量方法可以高通量提取更多病灶信息[9]，从而达到对病变性质的精确预测，最终帮助临床作出较精确的诊断，辅助临床精准诊疗决策。近年来，影像组学在泌尿系统中应用也逐渐增多[10]。

1 影像组学概述

1.1影像组学的定义

影像组学(Radiomics)这一词在最早在2010年被Gillies等[11]提及用于描述从影像图像中提取定量特征，2012年由Lambin等[12]首次正式定义了影像组学概念——从断层图像中高通量的提取定量特征(病灶的大小、形状、纹理、边缘和功能等信息)，进而转化为可采集数据，并对这些数据进行分析，从而达到对病变性质的诊断，最终辅助影像大夫做出最准确的诊断[12]。

1.2影像组学的工作流程

Kumar等[13]将影像组学工作流程分为图像采集与重建、图像分割、特征提取、数据库的建立与共享、预测模型及数据分析五步，下面简要介绍每个阶段分析方法。

1.2.1图像采集与重建 图像采集与重建是影像组学信息提取的基础，主要通过CT、MRI、PET/CT或PET/MRI等影像扫描方式来进行图像的采集，其中CT因其较高的空间分辨力是影像组学中应用较早也是应用最为广泛的成像模式，其主要用于评估病变密度、形状、纹理特征等；MRI因其较好的组织分辨力，广泛用于软组织病变分析，而功能磁共振成像方法反映组织细胞结构和微血管灌注情况，可以提取更多的影像学特征，如扩散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)，动态对比增强磁共振成像(dynamic contrast enhanced MRI, DCE-MRI))；PET/CT或PET/MRI除上述优点外还可以提供组织的代谢信息，常用于肿瘤的检测与分期，影像组学可以利用其作为研究肿瘤潜在生物学行为的一种成像方法。

1.2.2图像分割 图像分割主要是指将目标研究组织区(如肿瘤)做为感兴趣区(Region of interest, ROI)进行勾画，由于随后影像组学特征的生成是基于分割好的ROI，所以ROI的勾画尤为重要。ROI的勾画或图像的分割法有手动、半自动、自动三种[14]。手动分割法被应用于大多数影像学研究中，其优势在于准确度高并且对不规则的肿瘤边界勾画精细，但其受主观因素影响较大，可重复性低，且耗时久、效率低。相反，自动或半自动分割法则表现出较高的可重复性和时效性，其中半自动分割法为目前影像组学图像分割的主要方法，Li等[15]研究表明使用ClearCanvas软件自动分割乳腺肿瘤已应用十余年，其分割结果的准确性跟人工手动分割相比差异无统计学意义。在选择图像分割方式是选择人工还是自动存在部分争议，但目前研究还是普遍认为除了部分对比度较高的结构(如骨骼等器官)可以采用全自动分割外，最佳可重复分割方式是计算机辅助边缘检测后手工勾画方法[16]。目前图像分割的准确性、自动化、稳定及高重复性仍是发展的主要方向。

1.2.3特征提取 图像特征提取作为影像组学的核心，主要是提取高维度的特征数据用来描述ROI属性，包含两种类型：一种是可以定性的传统影像数据，如部位、大小、形态、血管生成、坏死、毛刺等；另一种是非肉眼可视的反应肿瘤异质性的特征，如纹理特征[16]。纹理特征的提取可以通过数据法、模型法或转化法获得。其中数据法是纹理分析最常用的方法，其通过计算在图像中每个像素的局部特征并根据局部特征的空间分布获得参数。这种算法分为一阶(单体素)、二阶(两个体素)、高阶(三个或更多体素)等几种方法[17]，二阶的灰度共生矩阵是影像组学纹理分析中最常用的方法[18]，其中二阶熵(与异质性有关)、能量(也被定义为角二次矩，再次描述图像的均匀性)、对比度(其测量局部变化)、同质性(图像局部灰度均衡性的度量)，具体见表1。另外随着扫描技术的进步也有学者[19]利用3DT2WI，将传统的2D纹理特征改变为3D的纹理特征。

1.2.4数据库的建立、共享以及预测模型及数据分析 目前许多机器学习方法可被用于建立影像组学特征的预测和分类模型，如logistic回归模型因其稳定性高，成为常用的分类器；另外，常用的机器学习模型还有随机森林(random forest)、支持向量机(SVM)、人工神经网络(artificial neural networks, ANNs)、聚类分析(clustering analysis)等方法都有应用。如何筛选有效特征值并建立模型是一个比较复杂的过程，需要影像医师、专业的统计学以及计算机应用等人才的全力配合才能实现[20]，最终通过先验影像组学标签可以量化肿瘤异质性[21]。肿瘤异质性存在于同一个患者的肿瘤原发和转移灶、同一肿瘤内部的不同部分，其免疫特性、生长速度、入侵程度等都有可能不同，导致其对放射治疗和抗癌药物的敏感性也不同[22]。肿瘤异质性的变化被认为是导致癌症治疗失败和预后不良的重要因素[23]，将影像组学探索的肿瘤异质性信息运用于临床诊疗决策，也是影像组学研究的主要目的之一。

表1 基于统计学的一阶和高级纹理特征谱

2 影像组学在泌尿系统肿瘤中的应用

2.1常规影像在尿路肿瘤诊疗中的作用及其局限性

尿路病变诊疗中困扰临床的主要是尿路上皮癌，其可以位于低位(膀胱、尿道)或上尿路(肾盂和输尿管)。膀胱肿瘤占尿路上皮癌的90%～95%，是最常见的尿路恶性肿瘤，上尿路上皮癌约占全部尿路上皮癌的5%～10%。约60%的上尿路上皮癌、15%～25%的膀胱肿瘤确诊依靠侵入性的诊断[6]，非侵入性如多层螺旋CT，MRU，FDG-PET/CT，敏感度分别为99%、74%、85%[24]，但是术前分级能力特别是对肌肉的侵犯深度判断评价不一。所以若术前能够对尿路上皮癌准确分级，特别是判断肌肉的侵犯，对于尿路上皮癌患者的治疗和预后具有重要的意义[25]。

2.2影像组学在尿路肿瘤诊疗中的应用

目前影像组学对于尿路上皮肿瘤的研究主要也集中于对尿路上皮癌进行研究，最初影像组学仅为放疗提供改进建议，现已可将其侵袭性及病理分级进行术前预测。

早期Nailon等[26]研究了利用CT图像纹理分析下尿路上皮癌，利用纹理特征区分膀胱、直肠和周围组织，进而为放射治疗计划提供改进意见。Zhang等[27]利用CT图像纹理分析对尿路上皮癌的病理学级别进行区分，得到了令人满意的分级纹理参数：MPP；Mammen等[28]探讨了CT图像纹理分析对上尿路尿路上皮癌的病理分级与分期的诊断价值，发现较好的区分参数：熵；Shi等[29]通过MRI(自由呼吸的T2WI)纹理特征揭示了膀胱癌和正常膀胱壁之间的差异，其中标准差， 偏度、灰度不均匀性度量， 灰度的不对称性度量， 二阶熵，熵和等特征统计差异明显，可以用来开发计算机辅助系统来评估UCB在整个膀胱分布情况。在此研究基础上，Tourassi[30]，Xu等[31]通过一系列研究发现基于3D的T2WI的三维纹理特征可以反映癌组织和正常组织之间的差异，其中3D纹理分析是对膀胱癌无创分期的有效方法，近期Xu等[19]研究发现通过影像组学量化分析T2WI图像上肿瘤的信号强度和纹理，发现有30个纹理参数，并通过SVM优化出其中对判断膀胱癌侵袭性最敏感的数个参数，如高阶导数图用于评估肿瘤异质性并判断膀胱癌是否有侵袭性，从而使得术前预测肿瘤的侵袭性成为可能。详见表2。

2.3常规影像在肾脏肿瘤诊疗中的作用及其局限性

由于CT、MRI的广泛应用，近年来肾癌偶然发现率从1970年前后的13%上升到50%～61%[32]，同时早期的手术干预使肾癌术后的生存率提高到[5, 33]。但是较高的检出率和较高的手术率伴随的是良性肾肿瘤(嗜酸性细胞腺瘤和血管平滑肌脂肪瘤)的误切约占总体肾脏占位手术的10%～30%[34, 35]。分析其原因：①CT、MRI对小肾肿瘤(直径≤4 cm)的检出敏感性高(79.1%～88.1%)而特异性低(44.4%～33.3%)[36]。多数小良性肾肿瘤被误诊为肾细胞癌，而Xiong等[35]报道大病变(直径>4 cm)的误诊率约7.1%。②约有5%血管平滑肌脂肪瘤为乏脂肪型，需与部分缺少明显脂肪的肾透明细胞癌鉴别，而通过CT 或MRI区分存在困难[37～40]。另外对于肾脏肿瘤的靶向药物的应用影像学评估方面，有学者利用MRI中ADC值升高作为药物有效的参考[41]，但尚属于探索阶段，诊断指南未明确[5]。利用影像组学将能够挖掘常规平扫、增强、ADC图中更多的肿瘤异质性信息， 并量化分类这些信息，对于准确诊断、疗效评估有重大意义[5]。

2.4影像组学在肾脏肿瘤中的应用

影像组学在肾脏疾病中的研究主要集中肾脏小病变的良、恶性鉴别，肾细胞癌侵袭性及病理分级进行预测并对肾细胞癌靶向药早期治疗反应进行评估。

①常规CT图像影像组学分析，其纹理参数(灰度直方图、熵等)对肾脏小病变的良、恶性鉴别有较高的准确率。

Hodgdon等[42]对CT平扫图像进行纹理分析，发现肾细胞癌与乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤相比有较低的同质性和较高的熵，区分的准确度为83%～91%，Yan等[43]学者进行的类似报道；Takahashi等[44, 45]研究发现在CT平扫、增强的皮质期、髓质期上可以通过纹理分析特别是参数灰度直方图来区分乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤、肾细胞癌及肾乳头状癌，还发现使用logistic回归模型，包括熵等其它因素百分比区分乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤和肾细胞癌，其灵敏度和特异性为42%、98%。最近其团队由Leng[46]发表了158例肾脏小肿瘤(<4 cm)的研究，透明细胞癌与乳头状癌或乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤相比是异构的文献均为回顾性研究。

表2 影像组学在尿路肿瘤应用

(标准包括：偏差，熵，和一致性)，另外其团队还对图像进行了降噪处理，但是对生物异质性的评价结果只是略有改善。Sasaguri等[47]学者对异构标准熵进行的类似报道。Raman等[48]应用纹理分析灰度直方图评估CT(增强各期)图像中肿瘤内部的病理异质性并进行定量分析，后与随机森林模型结合，对RCC归类判断的准确率分别为： 肾透明细胞癌(91%)乳头状肾细胞癌.(100%)、肾嗜酸细胞腺瘤(89%)、肾囊肿(100%)。

②CT平扫、MRI的增强图像、ADC图影像组学分析，纹理参数(灰度不均匀性、熵、共生矩阵相关参数)可以一定程度预测肾脏恶性肿瘤的病理分级。

Schieda等[49]研究发现，肉瘤样肾细胞癌是一种有侵袭性的肾细胞癌，其较肾透明细胞癌体积更大、瘤周血管丰富，纹理分析参数灰度不均匀性反应异质性的特征具有明显的统计学差异。Doshi等[50]试图区分肾乳头状癌两种亚型，发现Ⅱ型较I型在ADC图及肾实质期增强图像上有较高的平均熵，而在基于灰度直方图的参数偏度和峰度上两种亚型间差异无统计学意义。Kierans等[51]发现ADC图中高级别的肾透明细胞癌比低级别者有共生矩阵相关统计更高，而偏度和峰度差异在多重比较统计学分析后不显著。

③MRI的T2WI、ADC图影像组学分析，纹理参数(灰度不均匀性、熵、共生矩阵相关参数)可以有效识别早期癌症结构细微变化和功能反应。

Gaing等[52]对44例肾肿瘤的ADC图进行了异质性分析更高的，提取了每个体素的IVIM参数，并进行分析发现肾透明细胞癌和肾乳头状癌是通过均值分析而不是灰度直方图分析来区分的，以此研究为基础，Antunes等[53]设计了前瞻性研究利用(F18) FLT-PET/MRI等相关图像进行纹理分析，对转移性肾细胞癌的舒尼替尼治疗早期反应进行评估：纹理参数T2WI(平均差异)与ADC图的(能量)较SUV能更有效识别肾癌中结构细微变化和功能变化。

具体影像组学在肾脏肿瘤算法应用参数及类型见表3。除在泌尿系统病变的应用以外，影像组学因其可无创、重复且整体分析肿瘤内部异质性而越来越受重视，在全身各系统也有很多应用[9, 54, 55]。如Ganeshan等[56]的研究表明图像纹理特征分析技术用途广泛，可以用于良恶性肿瘤以及肿瘤侵袭性鉴别，如非小细胞肺癌、肝癌等，提高病变诊断正确率。Agner 等[57]和Karahaliou等[58]利用灰度共生矩阵特征对乳腺疾病的良恶性进行分类，分类的精度达到90%左右。随着研究的深入，影像组学特别是其中纹理分析在肿瘤病灶检出，分型以及疗效评估等领域有望表现出更大的价值[59]。

3 存在问题

影像组学在泌尿系统疾病的诊疗中具有较大的应用潜力，但是目前仍处于探索阶段，存在以下两个问题：①针对不同疾病的分析软件及所使用的研究方法尚未标准化。因图像采集与重建参数不同会直接影像研究结果[60]，而不同机构之间使用的扫描仪不同针对同一种疾病的检查采取的扫描方案也有差异，导致采集到的图像质量存在差异，因此如何建立和规范各种扫描仪扫描指南及共识，实现入组数据标准化，是目前需要解决的基础问题[21]。目前许多学者也都致力于降低不同仪器及方案对影像组学的影响[61]。②单中心，样本量小。该总数所收集的文献中，除1篇文献为前瞻性研究且只有2例患者，余所有研究均单中心回顾性研究，存在研究样本量小等诸多不足，未来多中心合作，数据共享扩大样本量、规范影像组学研究方法将是主要的发展方向。

4 前景展望

在泌尿系统，以往影像组学研究多集中在膀胱癌、肾脏肿瘤的纹理分析，仅有少数上尿路上皮癌的报道，输尿管以及尿道的病变影像组学纹理分析目前还未检索到相关报道，可能成为我们未来的研究方向。泌尿系统影像组学研究进展迅速，从最初良、恶性肿瘤鉴别到肿瘤病理分型预测、肿瘤分期、预后分析及诊疗方案到后期疗效的评估。这些均为精准早期诊断和患者个性化诊疗提供了更多有用的信息。影像组学作为一门新兴学科，采用图像后处理技术大量的提取感兴趣区中影像特征值，可对现有的影像扫描数据进行量化，从而为肿瘤组织内部的异质性提供更多有用的信息，提高医学影像图像信息利用率。有研究表明仅平扫图像纹理分析便可以提供丰富的肿瘤内部信息，有望减少了不必要的对比剂肾损害[62]，为肾功能不全患者肿瘤影像学带来福音[63]。未来影像组学将因其可重复、非侵入性、高效量化病变信息的特点，成为术前预测肿瘤病理及基因的新途径，为优化医疗决策、减轻患者的诊疗负担提供更大的助力。

表3 影像组学在肾脏肿瘤应用

除Antunes等[53]为前瞻性研究，余均为回顾性研究。