吡柔比星膀胱灌注对浅表性膀胱癌患者血清sICAM-1、VEGF及MMP-9水平的影响

林晨 刘湘鄂 向俊 乔亮 赵明启

1荆州市第三人民医院泌尿外科 434000 湖北荆州 2荆州市第一人民医院泌尿外科

膀胱癌是外科临床一种常见恶性肿瘤，多发于50～72岁人群，且男性发病率高于女性。国内目前膀胱癌发生率为(1.4～3.8)/10万人，且呈逐年升高趋势[1]。多数膀胱癌患者会出现肉眼血尿，随着病情进展，病灶可侵蚀肝、肾、直肠等脏器，严重危及患者生命健康[2]。浅表性膀胱癌(superficial bladder cancer, SBC)为原发性膀胱癌的最主要类型，占原发性膀胱癌的70%～80%，又称为非肌层浸润性膀胱癌[3]。经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)是治疗SBC的首选方法，能够有效清除病灶，已被广泛应用于临床[4, 5]。有研究发现，TURBT术后复发率高达60%～70%，且部分患者的肿瘤分期被低估[6]。因此，TURBT术后配合药物治疗对提高疗效和预防术后复发显得尤为重要。我们于2013年1月～2016年1月对行TURBT术治疗的132例SBC患者分别选用吡柔比星和丝裂霉素进行膀胱灌注化疗，对比两组术后复发情况及血清可溶性细胞间粘附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1, sICAM-1)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)水平差异，为TURBT术后膀胱灌注治疗药物的选择提供参考。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料

选择2013年1月～2016年1月本院收治的132例SBC患者为研究对象，所有受试者均经膀胱镜检查及病理组织活检确诊，并采用增强CT检查确定肿瘤大小、位置等。纳入标准：①符合SBC诊断指征[7]；②初诊治患者；③预计生存时间大于1年；④入院后生命体征正常，配合医生完成治疗，依从性良好；④同意参加研究，签署同意书。排除标准：①合并心肝肾肺等脏器功能严重不全者；②合并泌尿系统感染、其他肿瘤、免疫系统及凝血功能异常者；③对治疗相关药物过敏及资料不全者。根据术后灌注化疗方案不同将受试者分为对照组和观察组，各66例。对照组中男37例，女29例；年龄41～72岁，平均(53.86±6.79)岁。肿瘤数目：单发45例，多发21例；分期：Ⅰ期35例，Ⅱ期31例；病理分级：G1期41例，G2～G3期25例。观察组中男34例，女32例；年龄41～73岁，平均(54.26±6.81)岁。肿瘤数目：单发43例，多发23例；分期：Ⅰ期33例，Ⅱ期33例；病理分级：G1期39例，G2～G3期27例。两组性别、年龄、肿瘤直径、病理分级等基础资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

1.2治疗方法

1.2.1手术方法 两组患者均接受规范TURBT手术治疗，硬膜外麻醉，取截石位。术前行膀胱镜检查明确肿瘤部位、大小、数目、黏连以及肿瘤与输尿管开口关系等情况。置入Wolf电切镜电切或电灼肿瘤组织及其周围2 cm内正常黏膜及平滑肌组织，切除完成后电凝止血。多发肿瘤患者按照先小后大、由易至难顺序逐个切除，术后留置无菌导尿管。

1.2.2灌注治疗方法 对照组术后即刻采用丝裂霉素(辉瑞制药，国药准字H19999025)灌注治疗，40 mg丝裂霉素溶入50 ml注射生理盐水后灌注，每周灌注治疗1次，8周后改为每4周灌注治疗1次，持续治疗1年。观察组采用吡柔比星(辉瑞制药，国药准字H20045983)灌注治疗，30 mg吡柔比星溶入50 ml浓度为5%葡萄糖注射液后进行灌注，灌注时间、频率及疗程与对照组相同。

表1 两组临床基础资料比较

1.3观察指标

两组患者分别于术前及术后6个月时抽取空腹静脉血4 ml，以相对离心力1 000 g离心10 min分离血清备用。采取酶联免疫(ELISA)法测定血清sICAM-1、VEGF及MMP-9水平，检测试剂盒由武汉博士德公司提供，实验操作严格按说明书执行。术后随访2年，记录两组患者2年内复发情况及灌注治疗过程中不良反应情况。

1.4统计学方法

2 结果

2.1两组术后2年内复发情况比较

132例患者均顺利完成TURBT手术，随访2年内共复发28例(21.21%)，其中21例行二次TURBT手术，7例接受开放式膀胱部分切除手术治疗。观察组复发率为13.64%(9例)，明显低于对照组28.79%(19例)；且观察组术后6～12个月患者复发率及非原位复发率均显著低于对照组(P<0.05)。Kaplan-Meier曲线分析显示，观察组术后复发时间明显迟于对照组，Log RankP=0.031。见图1、表2。

图1 两组复发情况的KM曲线

2.2两组血清sICAM-1、VEGF及MMP-9水平比较

治疗前，两组患者血清sICAM-1、VEGF及MMP-9水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；术后6个月时，两组患者sICAM-1、VEGF及MMP-9水平均显著降低，且观察组各指标均小于对照组，组间差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

2.3两组药物不良反应情况比较

治疗过程中，对照组出现血小板下降1例、呕吐和恶心各2例、食欲不振4例，不良反应总发生率为13.64%；观察组出现恶心和食欲不振各1例、呕吐3例，总发生率为7.58%。两组治疗过程中不良反应情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

3 讨论

SBC是一种常见恶性肿瘤，在国外发生率仅次于前列腺癌，位居泌尿生殖系肿瘤第2位；国内SBC发生率则占据生殖泌尿系肿瘤首位，严重影响患者身体健康，同时也给社会带来沉重负担[8]。TURBT手术是目前治疗SBC的首选方案，具有手术创伤小、适应范围广、术后恢复快、可重复操作等优点，容易被患者所接受[9]。膀胱癌患者多存在肉眼不可见原位癌以及不典型增生的上皮细胞，TURBT手术不能彻底切除病灶，导致术后容易复发。据报道，单发肿瘤的SBC患者术后4年复发率约为50%，而多发肿瘤患者术后1年复发率高达70%左右[10]。

国内外学者统一认为，TURBT术后辅助膀胱灌注治疗可弥补手术治疗的不足，减少术后肿瘤复发，抑制肿瘤的浸润和恶化，改善患者预后效果[11, 12]。膀胱灌注治疗可在膀胱内形成高药物浓度，保证药物对残留癌细胞的杀灭作用，同时减少药物吸收，降低胃肠道反应及心脏毒性等细胞毒性作用[13]。目前临床上膀胱灌注药物主要分为化疗药物和生物制剂两类，丝裂霉素和吡柔比星是应用较为广泛的两种化疗药物，其中丝裂霉素能使DNA解聚，并拮抗DNA复制，从而促进肿瘤细胞凋亡[14]；吡柔比星是一种新型蒽环类抗肿瘤药物，可迅速进入肿瘤细胞，嵌入肿瘤细胞DNA链并抑制DNA复制和转录，使癌细胞停留在有丝分裂G2期，从而发挥抗肿瘤活性，达到改善预后的效果[15]。我们的研究结果显示，TURBT术后采用吡柔比星灌注治疗的观察组术后2年复发率为13.64%，明显低于采用丝裂霉素

表2 两组术后2年复发情况比较 n(%)

组别例数sICAM-1/(ng·L-1) 治疗前 术后6个月 VEGF/(μg·L-1) 治疗前 术后6个月 MMP-9/(μg·L-1) 治疗前 术后6个月 对照组66206.57±31.6881.98±15.88375.85±42.88154.68±24.22349.28±32.55182.58±26.55观察组66212.57±32.8236.57±12.72382.57±43.9675.85±29.51341.28±33.68113.57±19.52t值-1.45215.0120.17119.0091.22314.409P值-0.1500.0000.8640.0000.2240.000

表4 两组治疗过程中不良反应情况比较

灌注治疗对照组的28.79%；且观察组术后6～12个月患者复发率及非原位复发率均显著低于对照组，观察组术后整体复发时间明显迟于对照组，说明吡柔比星能够抑制肿瘤细胞的增殖分裂，从而有效预防复发。另外，观察组治疗过程中药物不良反应率低于对照组，但两组差异无统计学意义(P>0.05)；分析结果提示膀胱灌注治疗的安全性较高，而吡柔比星分子量相对较大，不易被膀胱黏膜吸收，可在一定程度上降低不良反应的发生。

肿瘤疾病的发病机制复杂，黏附因子等多项生物因子参与其发生、发展过程。sICAM-1属于免疫球蛋白超家族成员，参与维持细胞间正常生理功能，在肿瘤细胞生长转移过程中发挥重要作用。研究表明，sICAM-1在肿瘤免疫应答中起呈递作用，其表达与肿瘤的生长、侵袭、转移和等密切相关[16]。VEGF是一种强血管生长调控因子，能够增加血管通透性，促进血管内皮增殖，诱导新血管生成，从而在肿瘤的生长、侵袭和转移过程中发挥作用[17]。基质金属蛋白酶属于锌依赖性蛋白水解酶，MMP-9是其中一个最重要的亚型，能够通过降解胞外基质中明胶和胶原，从而促进肿瘤的浸润和远端转移[18]。有报道称，MMP-9水平异常升高与膀胱癌的进展和疾病的不良预后存在密切关联[19]。我们的研究结果显示，观察组治疗6个月时血清sICAM-1、VEGF及MMP-9水平均低于对照组，提示吡柔比星灌注治疗可有效降低SBC患者sICAM-1、VEGF及MMP-9表达，其可能是由于吡柔比星能破坏细胞分裂周期，抑制肿瘤细胞增殖分裂，阻止肿瘤细胞的生长和迁移，从而减少了sICAM-1、VEGF及MMP-9等因子的合成和分泌。

综上所述，吡柔比星膀胱灌注治疗可有效降低SBC患者血清sICAM-1、VEGF及MMP-9水平，减少TURBT术后复发率，推迟复发时间，且安全性较高，具有良好应用价值。