口服水化预防冠状动脉介入术后造影剂肾病效果的Meta分析

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造影剂肾病(CIN)的定义为在无其他病因作用下，使用造影剂后48 h～72 h内血清肌酐大于44 μmol/L或相对于基础水平升高25%，形成的一种不可逆的急性肾损伤[1-2]。CIN的发生是造成临床肾衰竭的三大病因之一[3]。第20届长城国际心脏病学会议发布的《对比剂肾病中国专家共识》[4]及欧洲泌尿生殖放射学会(ESUR)对比剂安全委员会的指导方针[5]均提出,水合作用是预防CIN发病率的重要方法。水化可以增加肾血流量，避免造影剂在肾小管内停留时间过长而造成的不良影响，从而有效地预防CIN发生[6]，许多学者已对静脉水化和口服水化进行对比，有研究表明，静脉水化与口服水化在预防CIN发生率上差异无统计学意义(P<0.05)，两种水化方式效价相同[7-9]。Rojkovskiy等[10]研究表明，在介入治疗后的早期，口服水化可以代替静脉水化作为预防措施之一，且在介入前后都应注意口服水化所带来的益处。ESUR对比剂安全委员会指南中针对静脉水化给出的建议为造影剂前后6 h，每千克体重使用生理盐水1.0 mL/h～1.5 mL/h静脉输注，但未对口服水化疗法进行系统阐述[5]。本研究旨在评价不同口服水化时机和水化量预防CIN的效果，为临床口服水化管理提供可循依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

经皮冠状动脉介入术后病人用口服水化预防CIN的随机对照试验(RCT)。

1.1.2 研究对象

①应用对比剂行经皮冠状动脉介入治疗的成年病人(年龄≥18岁)；②干预组及对照组采用口服水化的方法。

1.1.3 干预措施

①试验组为口服水化且有水化液种类，水化量和水化时机的管理；②对照组为自由饮水。两组限定口服饮水的种类为饮用水(包括白开水、矿泉水或蒸馏水)。

1.1.4 结局指标

主要结局指标根据2011年ESUR对比剂指南[5]中对CIN的定义以血清肌酐值为主，次要结局指标为CIN的发生率、胃部不适情况。

1.1.5 排除标准

①术前胃肠道不适；②有严重心、肝、肾等疾病的病人；③精神异常不能主动配合水化的病人；④统计方法有误，提供的信息不完整的文献。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane 图书馆、Pubmed数据库、EMbase生物医学数据库、OVID生物医学数据库、中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、中国知网、万方数据资源系统、中文科技期刊数据库，检索时间均为从建库至2018年3月，且不断更新检索，保证查全率。英文检索词为：“contrast-induced nephropathy、contrast medium-induced nephropathy、CIN、oral hydration、oral fluid、percutaneous cronary intervention、PCI”，中文检索词为“造影剂肾病、对比剂肾病、口服水化、水化疗法、经皮冠状动脉造影介入术”，同时采用“滚雪球”的方法搜索文献中相关的参考文献。

1.3 文献筛选与质量评价

1.3.1 文献筛选和资料提取

①初筛：通过检索数据库将所有检索出来的中文结果引入NoteExpress中，英文结果引入EndNote中，经查重后，阅读文章摘要与题目，剔除明显不符合本次研究目的的文献；②全文筛选：将可能符合条件的文献进行详细阅读，尤其注意对比研究对象、干预措施、统计方法学和结局指标的不同，剔除不符合纳入标

准的文献；③对于摘要及题目可能合格的文献，但无法直接获取其全文信息的有限文献，通过文献求助以及通过与作者联系等途径进行获取，针对这些有疑问的文献可暂时先纳入，若获取全文后不符合要求则剔除，反之纳入；若经各种途径无法获得全文则直接剔除。资料提取内容包括：文献作者、发表年份、研究对象一般情况、样本量、口服水化相关内容、结局指标、结论。

1.3.2 文献质量评价

由2名研究人员按照Cochrane系统评价手册质量评价标准[11]，独立对纳入的随机对照试验进行评价。评价内容包括：①随机方法的运用是否正确；②有无分配隐藏；③参与者及研究者是否采用盲法或者结果评价者盲法；④结局指标完整、选择性报道。每项均以“低度偏倚风险”“不清楚”和“高度偏倚风险”来评价。完全满足上述标准，发生各种偏倚可能最小，为A级；部分满足上述质量标准，发生偏倚可能性中度，为B级；完全不满足上述质量标准，发生偏倚可能性高者为C级。独立评价文献质量后，将2人的筛选及评价结果进行比对，意见不一致处由2人讨论达成共识或请第3方仲裁后决定是否纳入。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3软件对主要结局指标进行统计学分析[12]，通过χ2检验推断各试验间的异质性。当P>0.1，I2<50%，认为各研究间具有同质性；可选择随机效应模型；如果P≤0.1，I2≥50%，经判断无临床异质性，采用随机效应模型。若临床异质性较明显，则重新对纳入文献以及纳入标准进行界定；若无法判断异质性的来源，则采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

最终筛选出符合条件的RCT文献8篇[13-20]，文献筛选流程及结果见图1。纳入研究的基本特征见表1。

2.2 纳入研究的质量评价(见表2)

2.3 Meta分析

2.3.1 血清肌酐

有6篇文献[13-16,18,20]比较了试验组和对照组术后72h血清肌酐值。Meta分析结果显示，I2=85%,P=0.14。见图2。

2.3.2 胃部不适

有4篇文献[14-15,17,19]对病人饮水后胃部不适情况进行比较。Meta分析结果显示,I2=0%，P>0.1。因所纳入文献的阶段化口服方式间具有一定的差异，结果表明试验组的胃部不适症状较对照组的程度轻[RR=0.34,95%CI(0.17,0.67)，P=0.002]。见图3。

2.3.3 CIN发病率

有4篇文献[16-19]对口服水化预防CIN发病率进行比较。Meta分析结果显示，试验组的CIN发病率较对照组低[RR=0.33,95%CI(0.11,0.97)，P=0.004]。见图4。

图1 文献筛选流程图

纳入研究 样本特征 样本量(例) 试验组对照组 干预措施 试验组对照组结局指标结论李贵超2016[13]排除标准:①前胃肠道不适,肌酐>180 μmol/L;②左室射血分数(LVEF)<50%;③B型钠尿肽>100 pg/L;④低血钾等病人193193①术前2 h饮水1 000 mL;②术后3 h内1 200 mL～1 500 mL;③手术当日及术后24 h饮水至少3 500 mL手术当日及术后24 h饮水至少3 500 mL血清肌酐、β2微球蛋白强化水化治疗对PCI术后造影剂相关性肾损伤具有改善作用冯亚新2011[14]排除标准:①术前有原发和继发肾脏疾病或肾功能异常;②心功能分级Ⅱ级以上;③左室射血分数 <50%;④肝功能异常;⑤低血钾4040①术前3 h内500 h;②术后24 h自由饮水,以每次不出现腹胀为宜术后24 h饮水量≥2 000 L血清肌酐、血尿素氮、胃部不适、介入后尿量对CIN的发生均有防御作用,试验组胃部不适减轻贾若雅2015[15]排除标准:①低钾血症病人;②心功能Ⅳ级、糖尿病肾病或难以控制的高血压;③术前使用肾毒性药物及影响肾脏血流动力学药物的病人;④72 h内使用过对比剂的病人;⑤合并肝、肾等重大疾病病人2323①术前自由饮水500 mL;②术后3 h内饮水300 mL/h术后3 h饮水300 mL/h血清肌酐、膀抑素C、尿素氮、胃部不适试验组和对照的预防效果相当,试验组病人胃部不适减轻Kong2012[16]排除标准:①急性心肌梗死;②左心室功能障碍和左心室射血分数<45%;③血液电解质紊乱或肝脏功能受损4040①术前2h饮水500 mL/h;②术后24 h饮水2 000 mL术后24 h内饮水2 000 mL血清肌酐、尿素氮、CIN发病率充分的水化可降低CIN发病率

(续表)

纳入研究 样本特征 样本量(例) 试验组对照组 干预措施 试验组对照组结局指标结论陶娟2017[17]排除标准:①手术前有肾功能异常或肾脏疾病者;②低血钾等;③肝功能异常者8472①术前3 h～5 h口服补液300 mL/h～500 mL/h;②术前1 h停止补液;③术后24 h自由饮水术后24 h饮水量至少2 000 mL胃部不适、CIN发病率、肌酐清除率、补液总量临床预防CIN的发生术前术后补液是有必要的任玉娇2017[18]排除标准:①严重心肾功能不全者;②服用过影响肾功能药物者 102102①术后1 h、2 h、3 h内饮水 600 mL;②第4 h饮水200 mL;③术后4 h内饮水量2 000mL常规饮水方法,术后4 h饮水2 000 mL术后24 h饮水量≥2 000 mL血清肌酐、CIN发病率、饮水合格率、病人满意度“计量型”饮水机对病人的水化治疗效果满意杨献军2016[19]排除标准:①急诊PCI病人;②造影剂用量>400 mL的病人;③心功能不全,左室射血分数≤40%;④严重肾功能不全病人;⑤有其他心脑肾严重并发症的病人3535①矿泉水为水化液;②术前2 h开始饮水量为每半小时200 mL;②术后3 h内饮水每半小时200 mL;③术后24 h饮水总量为至少1 800 mL(造影剂用量为100 mL～300 mL)自由饮水介入后尿量、CIN发生率、胃肠道不适规范口服方案符合造影剂肾病的排泄规律,减少CIN和胃部不适症状陈健红2010[20]排除标准:①术前血肌酐>180 μmol/L;②低血钾;③左室射血 分数<50%;④B型钠尿肽(尿素氮)>100 pg/L;⑤术前有胃肠道不适症4141①术前2 h量900 mL～1 000 mL;②术后连续 3 h,400 mL/h～500 mL/h;③手术当天饮水量至少2 000 mL;④术后第1天、第2天饮水不少于1 500 mL/d①术当天总饮水量至少2 000 mL;②术后第1天、第2 天饮水不少于1 500 mL/d血清肌酐、尿量、β2微球蛋白强化水化护理能有效降低心脏介入治疗造影剂引起的肾功能损害

表2 纳入文献的方法学质量评价

图2 术后72 h血清肌酐的Meta分析

图3 病人胃部不适比较的Meta分析

图4 CIN发病率比较的Meta分析

3 讨论

3.1 口服水化对CIN预防效果的分析

研究表明，CIN是医院获得性急性肾衰竭的主要原因。有肾脏疾病史的病人是CIN的高发人群，不同造影剂的注射方式、造影剂量等因素都是其诱发因素之一[22-23]。对于肾功能受损的病人若未及时采取预防措施，导致造影剂在肾小管内延迟排出，损伤肾小管上皮细胞，肾小管重吸收发生损害继而损伤肾功能。水合是预防冠状动脉造影病人CIN发病率的一种有效且低成本的工具。在指南的基础之上，更新水合方法，分时段合理化饮水更加符合医院人文关怀护理理念，增加病人的饮水耐受度和依从性。同时据目前的指南，此方法适用于所有高危病人，但目前的研究结果表明，在低风险人群中也可发挥水化作用[24]，因此水合的方法是保护冠状动脉造影后肾功能的标准方法[25]。Juradoromán等[26]研究表明，水合的最佳时机也是值得关注的重点。通过整合本研究Meta分析的结果，李贵超[13]和陶娟等[17]研究在3项结局指标上差异都有统计学意义。所纳入文献中，有7篇文章(87.5%)推荐术前术后联合充分水化的方法，有4篇文章(50%)推荐术前2 h即开始饮水，其余3篇(37.5%)文章推荐术前3 h或分时间段进行饮水。整合所有方法，本研究对于肾功能、心功能正常及轻度异常病人术前2 h～3 h饮水1 000 mL～1 500 mL联合术后24 h饮水至少2 000 mL，每次饮水量以不引起胃部不适为宜，此方法作为临床参考的推荐建议。Zhang等[27]的荟萃分析中也表明，针对正常及轻度肾功能不全病人口服水化可以作为一种与单一使用静脉水化效价相同的便捷方法。口服水化在减少病人静脉穿刺的费用、疼痛及成本上优于静脉水化[25]。

3.2 异质性分析

临床诊断CIN的一个主要生化指标是血清肌酐值，本研究在临床异质性方面分析血清肌酐值的结果异质性较大。该变异的产生可能与所纳入文献的不同口服水化时段以及使用不同造影剂的量有关；方法学和统计学异质性较低，在试验设计和质量控制方面变异较低同时对结局指标的测量和结局定义上差异较小。

3.3 纳入文献方法学质量分析

指南中针对盲法的实施也有提出具体的指导意见，不推荐盲目对病人行双盲试验，可能考虑到病人的基础疾病不同，以免违背了伦理学的原则[5]。纳入的8篇研究中，针对随机分配的具体方法都有表明，但是分配隐藏、盲法以及失访的情况都未在文章中进行明确阐述，个别文献中有提及告知病人实验内容，签署知情同意书。在偏倚分析方面检索的文献的种类以公开发表的刊物为主，且检索的语种仅限于中英文，以及采用滚雪球的方法，阅读文献后所附的参考文献获取有用信息，从而可能导致文献检索不全，引用偏倚的产生。

3.4 研究的局限性

本研究结果提示，针对心、肝、肾功能正常或轻度异常的病人来说推荐饮水方法具有参考价值，若肝肾等重大脏器发生器质性病变后，该推荐意义应具体问题具体分析。本研究造影剂用量多为300 mL以下，对于个别病人造影剂用量大于300 mL时，该方法的推荐意义有待讨论。