参白扶正颗粒联合阿帕替尼治疗多线治疗失败的转移性乳腺癌的疗效研究

罗悦琼，廖大忠

乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，临床表现为乳腺肿块、皮肤改变、乳头溢液及腋窝淋巴结肿大等，严重威胁患者的生命健康［1］。内分泌治疗与化疗是早期乳腺癌的主要治疗方式，虽可以在一定程度上降低病死率，但有部分患者易复发与转移。研究报道，转移性乳腺癌患者的5年生存率仅为26%［2］。相当一部分转移性乳腺癌患者会出现对蒽环、紫杉类、氟尿嘧啶类、吉西他滨等药物的耐药，治疗方案的选择较为有限。据报道，采用阿帕替尼单药化疗具有一定的效果，但临床疗效差异大［3-4］，这可能与患者以往化疗方案不同有密切关系。本研究观察参白扶正颗粒联合阿帕替尼治疗多线治疗失败的转移性乳腺癌的有效性和安全性，并就其可能的免疫功能调节机制进行初步探讨，以期为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年8月—2014年12月在西南医科大学附属中医医院诊治的经多线治疗失败的女性转移性乳腺癌患者96例，年龄35～64岁，平均（48.4±5.2）岁；BMI 18～25 kg/m2，平均（21.6±2.1）kg/m2；转移部位：骨转移31例，肺转移37例，淋巴结转移28例。转移性乳腺癌的诊断标准参照《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015版）》［5］。纳入标准：（1）临床病历资料完整，最终通过活检确定病理组织类型，同时发生了远处转移；（2）可测量乳腺癌靶病灶数量≥1个；（3）应用2～11线化疗药物治疗失败（化疗药物包括蒽环类、紫杉类、卡培他滨及吉西他滨等）。排除标准：（1）合并严重的肝、肾、心脏等重要脏器功能障碍及其他恶性肿瘤；（2）合并严重感染；（3）合并严重的糖尿病、自身免疫性疾病等系统性疾病；（4）合并精神疾病；（5）依从性较差。本研究经西南医科大学附属中医医院医学伦理委员会批准，且所有患者均知情同意并签署知情同意书。将96例患者采用随机数字表法分为对照组（n=48）与试验组（n=48），两组患者的年龄、BMI及转移部位间差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

1.2 治疗方法 对照组患者口服阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司生产，0.25 g/片，生产批号：180413KB，国药准字：H20140103）治疗，0.85 g/次，1次/d，28 d为1个疗程。治疗期间注意观察患者的不良反应。若出现3级以上的骨髓抑制反应、重度高血压及手足综合征等可适当减少用量。若患者确实无法耐受，则需停药。试验组患者口服参白扶正颗粒（西南医科大学附属中医医院制剂室生产，10 g/包，生产批号：20130210，国药准字：Z20093683）联合阿帕替尼治疗。参白扶正颗粒服用方法：10 g/次，3次/d；阿帕替尼服用方法与对照组相同，28 d为1个疗程。

表1 两组转移性乳腺癌患者的基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between metastatic breast cancer patients in two groups

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价 根据国际抗癌联盟（UICC）制定的乳腺癌化疗后疗效评价标准［6］评价疗效。（1）完全缓解：经治疗，乳腺目标病灶彻底消失，维持时间长达1个月以上；（2）部分缓解：经治疗，乳腺目标病灶最大直径之和缩小50%及以上，维持时间长达1个月以上；（3）病情稳定：经治疗，乳腺目标病灶最大直径之和缩小不足50%，维持时间长达1个月以上，但无新的病灶出现；（4）病情恶化：经治疗，乳腺目标病灶的最大直径之和较治疗前增大或有新的病灶出现。治疗有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%；肿瘤控制率=（完全缓解例数+部分缓解例数+病情稳定例数）/总例数×100%。

1.3.2 症状评价 参照《中药新药临床研究指导原则》［7］中对转移性乳腺癌患者治疗后出现最典型、频率最高的中医症状实施评价，包括：口干、神疲乏力、潮热、胸肋胀痛、自汗、失眠、乳房胀痛及心烦易怒8项症状。0分：无症状；1分：轻度症状（轻微影响日常生活与睡眠）；2分：中度症状（一定程度影响日常生活与睡眠）；3分：严重症状（影响日常生活与睡眠，无法活动）。中医证候积分为各项积分总和。

1.3.3 实验室指标 （1）分别于治疗前后抽取外周静脉血标本10 ml置于无菌干燥管中，采用酶联免疫吸附法检测两组患者治疗前后血清胰岛素样生长因子-I（IGF-I）、糖类抗原153（CA153）、白介素8（IL-8）及血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）水平。（2）分别于治疗前后抽取患者外周静脉血3 ml置于乙二胺四乙酸二钾抗凝管中，充分混匀后采用流式细胞仪检测外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、自然杀伤细胞（NK）水平；同时另抽取3 ml静脉血，4 ℃离心，离心半径13.5 cm，3 500 r/min离心5 min，取上清液，采用免疫散射比浊法检测IgG、IgA水平。

1.3.4 不良反应 比较两组贫血、血小板减少及心脏毒性等不良反应［8］发生情况。

1.3.5 生存期 所有患者均进行随访，随访时间为36个月。将患者进入本研究组治疗首日起至疾病进展或因任何原因导致死亡的时间间隔记为无进展生存期（PFS）；将患者进入本研究组治疗日开始计算直至因任何原因导致的死亡日的时间间隔记为总生存期（OS）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0进行统计分析。符合正态分布的计量资料以（x ±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，治疗前后组内比较采用配对样本t检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用Wilcoxon秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 两组患者临床疗效比较，差异有统计学意义（u=-2.319，P=0.020）。试验组患者治疗有效率为37.5%，对照组患者为18.8%，差异有统计学意义（χ2=4.174，P=0.041）。试验组患者肿瘤控制率为77.1%，对照组患者为56.2%，差异有统计学意义（χ2=4.688，P=0.030，见表2）。

2.2 两组患者中医证候积分比较 治疗前，两组患者中医证候积分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者中医证候积分均低于治疗前，且试验组低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.3 两组患者血清 IGF-I、CA153、IL-8及VEGFR2水平比较 治疗前，两组患者血清 IGF-I、CA153、IL-8及VEGFR2水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清IGF-I、CA153、IL-8及VEGFR2水平均低于治疗前，且试验组患者血清IGF-I、CA15、IL-8及VEGFR2水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

表2 两组转移性乳腺癌患者临床疗效比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical efficacy between metastatic breast cancer patients in two groups

表3 两组转移性乳腺癌患者治疗前后中医证候积分比较（x±s，分）Table 3 Comparison of TCM syndrome scores of metastatic breast cancer patients in two groups before and after the treatment

2.4 两组患者免疫功能相关指标比较 治疗前，两组患者血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK、IgG及IgA水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组患者血清CD4+、CD4+/CD8+、NK均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；血清CD8+低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗前后的IgG、IgA差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组治疗前后的血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK差异无统计学意义（P＞0.05）；IgG及IgA低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，两组患者血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK、IgG及IgA水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

2.5 两组患者不良反应发生情况比较 试验组不良反应总发生率与对照组相比，差异无统计学意义（χ2=0.169，P=0.681，见表6）。

2.6 两组患者PFS、OS比较 试验组PFS、OS均长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表7）。

3 讨论

随着人们生活方式的改变，我国乳腺癌患病率呈逐年上升趋势［9］，严重威胁患者健康。当乳腺癌发展至一定阶段后，则会发生不同程度转移现象。转移性乳腺癌是晚期乳腺癌治疗工作中的一个难题，但目前乳腺癌发生肺转移、肝转移或其他转移时，经有效治疗后都有较长的生存期，所以转移性乳腺癌患者切勿轻易放弃治疗。通常乳腺癌的转移部位包括肺、骨骼、胸膜、肝、脑及皮肤软组织等［10-11］。转移部位不同，其治疗方法也不同。目前为止，化疗依然是治疗转移性乳腺癌的主要手段。阿帕替尼属于一种小分子抗血管生成药物，主要作用在VEGFR2上，于胞内起效，选择性地竞争胞内VEGFR2上的三磷酸腺苷（ATP）结合位点，阻断下游信号的转导，对肿瘤组织生成新血管具有明显抑制作用［12］。本研究对照组患者给予口服阿帕替尼进行治疗，结果显示治疗总有效率为18.8%，提示采用阿帕替尼治疗多线治疗失败的转移性乳腺癌具有一定的疗效，但仍有许多患者无法有效地控制病情进展。

表4 两组转移性乳腺癌患者治疗前后血清IGF-I、CA153、IL-8及VEGFR2水平比较（x±s）Table 4 Comparison of levels of serum IGF-I，CA153，IL-8 and VEGFR2 of metastatic breast cancer patients in two groups before and after the treatment

表5 两组转移性乳腺癌患者治疗前后免疫功能相关指标比较（x±s）Table 5 Comparison of indexes about immune function of metastatic breast cancer patients in two groups before and after the treatment

表6 两组转移性乳腺癌患者不良反应发生情况比较〔n（%）〕Table 6 Comparison of adverse reactions between metastatic breast cancer patients in two groups

表7 两组转移性乳腺癌患者PFS、OS比较（x±s，月）Table 7 Comparison of PFS and OS between metastatic breast cancer patients in two groups

转移性乳腺癌在中医学内属“乳岩”“乳石痈”范畴［13］。中医认为，本病病机为肝脾肾亏虚，致气虚血瘀，瘀毒积聚，滞乳腺经络，随阴毒积累，免疫系统受损，导致癌变，癌变久治不愈，故转移。脏腑失调、正气虚损为发病根本，血瘀、气滞为发病诱因，正虚邪恋、痰瘀互结为病机本质［14］。因此，当以活血化瘀、补肾养肝、补中益气为主要治疗原则［15］。参白扶正颗粒的主要成分有党参、白术、当归、黄芪、茯苓、女贞子及补骨脂等。其中，党参、白术及茯苓具有健脾益气之功效，当归具有补血活血之功效，黄芪具有补中益气之功效，女贞子、补骨脂具有填精固本之功效［16］。诸药合用具有活血化瘀、补中益气、填精固本之功效。本研究结果显示，试验组治疗有效率与肿瘤控制率均高于对照组，治疗后的中医证候积分低于治疗前与对照组，试验组PFS、OS均长于对照组，而两组的不良反应发生率无差异。提示参白扶正颗粒联合阿帕替尼治疗多线治疗失败的转移性乳腺癌疗效确切，可明显减轻临床症状，延长患者生存时间，同时未增加不良反应。

研究发现，IGF-I是具有多种生物能的调控因子。IGF-I及其受体水平的变化在乳腺癌的形成和发展中发挥重要作用。乳腺癌患者的血清IGF-I可呈高表达状态，可能通过促进癌细胞的有丝分裂过程，调节乳腺上皮细胞的分化及有丝分裂的过程［17］。乳腺癌患者血清CA153水平明显增高，作为一种较为灵敏的肿瘤标志物，可用于乳腺癌治疗后效果评估及预后判断。IL-8是趋化性细胞因子，可趋化中性粒细胞及嗜酸粒细胞的迁移，刺激肿瘤细胞增殖、迁移，并可促进肿瘤新生血管的形成，从而促进肿瘤的发生和转移。故乳腺癌患者血清IGF-I、CA153及IL-8水平的变化可用于鉴别乳腺良、恶性病变程度，并作为乳腺癌有无淋巴结转移及预后判断的重要指标。VEGFR2可通过对血管内皮细胞通透性进行有效调节，从而促进细胞有丝分裂与新生血管形成，以维持内皮细胞存活，而新生血管有助于肿瘤生长，同时为肿瘤转移提供了通道［18］。VEGFR2的表达率越高，越容易发生转移，从而导致患者的生存期缩短。因此，VEGFR2可作为评价转移性乳腺癌发生转移现象的重要标志［19］。本研究结果显示，治疗后，两组患者血清IGF-I、CA153、IL-8及VEGFR2水平均明显低于治疗前，且试验组患者血清IGF-I、CA153、IL-8及VEGFR2水平明显低于对照组。提示参白扶正颗粒联合阿帕替尼治疗多线治疗失败的转移性乳腺癌可明显降低患者的IGF-I、CA153、IL-8及VEGFR2水平，对肿瘤细胞的转移起到有效抑制作用。

免疫功能失调是肿瘤发生与发展的一个重要因素，T细胞亚群能反映机体免疫功能状态［20］。T细胞亚群主要包括CD4+辅助/诱导性T细胞和CD4+抑制性/细胞毒性T细胞两种。其中，CD4+细胞主要促进B细胞分泌相应的抗体，参与机体T细胞的免疫应答反应，CD4+细胞具有细胞毒活性，主要参与细胞毒效应细胞的作用，其含量愈高，表明机体处于免疫抑制状态愈强，患者越缺乏抵抗力。研究表明，肿瘤患者体内CD4+、CD8+细胞含量降低，CD4+/CD8+比值下降提示肿瘤患者的细胞免疫功能受到抑制［21］。通常恶性肿瘤患者的T淋巴细胞亚群水平较健康者更低，如果患者再施行手术或者化疗会更加损伤患者免疫功能，对病情恢复不利［22］。NK细胞承载着天然免疫，在杀伤肿瘤细胞时不需要先与抗原接触，便可直接杀灭［23］。被活化之后还可对T细胞的免疫应答起到促进作用。IgG、IgA均为体液免疫中的关键因子，IgG是唯一经胎盘转移的Ig，母体IgG经胎盘转移给胎儿为一种重要自然被动型免疫，而分泌型IgA可通过消化道与呼吸道黏膜，为机体黏膜局部免疫的主要因素［24］。本研究结果显示，治疗后，试验组患者血清CD4+、CD4+/CD8+、NK水平均高于治疗前，血清CD8+低于治疗前，治疗前后的IgG、IgA无差异。对照组IgG、IgA低于治疗前，治疗前后的血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK水平无差异。提示参白扶正颗粒联合阿帕替尼治疗多线治疗失败的转移性乳腺癌可有效提高患者免疫功能，对抑制肿瘤的转移具有重要意义。

本研究的局限性：（1）来自单中心，样本量小，样本的代表性有限；（2）评价指标有限。在未来的调查中，应考虑更多的影响因素，并需大样本、多中心的调查进一步研究证实。

综上所述，参白扶正颗粒联合阿帕替尼治疗多线治疗失败的转移性乳腺癌疗效确切，且不增加不良反应，延长患者生存时间，其作用机制可能与降低患者IGF-I、CA153、IL-8及VEGFR2水平，提高患者免疫功能存在一定关系。