异甘草酸镁联合还原型谷胱甘肽防治化疗药致肝损伤的疗效观察Δ

张 振，马 磊，李芳芳，贺利民

(南阳市第一人民医院肿瘤科，河南 南阳 473000)

化疗是通过化学药物杀灭肿瘤细胞，其在现代抗肿瘤治疗中发挥着重要作用，而肝脏是药物代谢的重要器官，也是药物及其代谢物损害的主要靶器官[1]。研究结果显示，常见发生致死性肝损伤的药物以非甾体抗炎药、抗人类免疫缺陷病毒药、抗惊厥药、抗肿瘤药及抗菌药物为主，其中抗肿瘤药所占比例为12.3%[2]。在我国，发生肝损伤药物中，抗肿瘤药居第5位，所占比例为4.7%[3]。化疗药物导致的肝损伤日益增多，如何防治化疗相关性肝损伤是临床工作需要重视的问题。本研究采用异甘草酸镁联合还原性谷胱甘肽治疗化疗药致肝损伤取得了较好的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2015年1月1日至2017年6月30日南阳市第一人民医院收治的化疗后肝损伤患者80例。符合下述药物性肝损伤标准：丙氨酸氨基转移酶(ALT，正常值为0～40 U/L)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST，正常值为0～40 U/L)及总胆红素(TBIL，正常值为3.4～17.1 μmol/L)中至少1项>2倍正常值，同时总胆红素<3倍正常值。排除标准：原发肝癌及肝脏转移癌者；急性肝衰竭者；病毒性肝炎、酒精性肝病及自身免疫性肝病者。以随机数字表法分为观察1组和对照1组，每组40例。对照1组患者中，男性25例，女性15例；年龄29～68岁，平均51.4岁。观察1组患者中，男性23例，女性17例；年龄30～72岁，平均51.2岁。两组患者既往应用化疗药为紫杉醇、吉西他滨、阿霉素、顺铂、氟尿嘧啶、环磷酰胺及长春瑞滨，均为联合用药。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者充分知情并签署知情同意书。

1.2 方法

对照1组患者给予注射用还原型谷胱甘肽(规格：0.6 g)1.2 g加入0.9%氯化钠注射液100 ml中，静脉滴注，1日1次，持续用药1周。观察1组患者给予注射用还原型谷胱甘肽(用法与用量同对照1组)；异甘草酸镁注射液(规格：10 ml∶50 mg)0.15 g加入10%葡萄糖注射液250 ml中，静脉滴注，1日1次，持续用药1周。治疗1周后，肝功能恢复正常患者继续按原有方案化疗，再次以随机数字表法分为观察2组和对照2组，对照2组患者给予注射用还原性谷胱甘肽(用法与用量同对照1组)治疗1周，观察2组患者给予异甘草酸镁注射液联合注射用还原型谷胱甘肽(用法与用量同观察1组)保肝治疗1周，化疗结束后复查肝功能。

1.3 观察指标

观察所有患者的临床疗效、肝功能指标变化情况及不良反应发生情况，观察治疗后肝功能恢复至正常的患者再次化疗后的肝损伤情况。

1.4 疗效评价指标

显效：肝功能指标(ALT、AST及TBIL)全部恢复正常；有效：肝功能指标(ALT、AST及TBIL)未完全恢复正常，但有2项指标与正常值的差值下降≥50%，或治疗前仅有1项指标升高，其与正常值的差值下降≥50%；无效：肝功能指标无下降或下降水平未达到显效和有效标准；总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 化疗后肝损伤患者临床疗效比较

治疗1周后，观察1组患者的总有效率明显高于对照1组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1化疗后肝损伤患者临床疗效比较[例(%)]
Tab1Comparisonofclinicalefficacyinpatientswithliver
damageafterchemotherapy[cases(%)]

组别显效有效无效总有效观察1组(n=40)30(75.0)7(17.5)3(7.5)37(92.5)对照1组(n=40)19(47.5)8(20.0)13(32.5)27(67.5)

2.2 化疗后肝功能损伤患者肝功能指标变化情况比较

治疗前，两组患者ALT、AST及TBIL水平的差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1周后，两组患者ALT、AST水平均较治疗前明显下降，且观察1组患者明显低于对照1组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

组别时间ALT/(U/L)AST/(U/L)TBIL/(μmol/L)观察1组(n=40)治疗前144.9±36.4105.3±28.117.2±6.2治疗后47.7±32.1∗#38.3±29.0∗#15.7±3.1对照1组(n=40)治疗前151.4±34.6107.5±23.617.6±5.7治疗后69.2±43.6∗54.6±25.8∗16.0±4.0

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

Note：vs. before treatment,*P<0.05；vs. the control group,#P<0.05

2.3 再次化疗患者肝损伤情况比较

保肝治疗后，49例显效(肝功能恢复正常)患者再次给予化疗后以随机数字表法分为观察2组25例和对照2组24例，观察2组患者的肝损伤率为12.0%(3/25)，明显低于对照组的37.5%(9/24)，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 不良反应

治疗过程中，所有患者的血常规、肾功能、电解质及心电图均未发现明显异常，未发现血压升高、水钠潴留等不良反应。显效患者再次化疗期间，由于化疗药干扰，未进一步监测其他药品不良反应。

3 讨论

在临床上，相当一部分患者的药物性肝损伤是由化疗药引起的[4]。近年来，全球多个国家对不同种类的化疗药引起的肝损伤提出了预警[5]。研究结果表明，化疗药所致肝损伤主要是由于药物及其代谢产物引起的，其机制为：药物经代谢产生亲电子产物及超氧化离子，通过共价结合及促使脂质过氧化损伤肝细胞膜和肝线粒体，微粒体膜引起细胞损伤，药物代谢产物引起肝细胞损伤等[6]。异甘草酸镁为第4代甘草酸制剂，为单一的18α-异构体甘草酸，是肝细胞保护剂，具有抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用[7]。相关动物实验结果证实，该药对D-氨基半乳糖及CCl4引起的急性肝损伤有保护作用，作用机制可能是通过抗脂质过氧化、提高肝细胞膜的稳定性，抑制自由基NO生成，减少NK-B过度表达诱发的炎症反应，从而保护肝细胞[8-9]；同时，其能够促进肝细胞的增殖，抑制肝星形细胞的形成而抑制肝纤维化的发生[10]。还原性谷胱甘肽是自然界广泛存在的含有巯基的三肽，主要存在于细胞质中，该药是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，又是乙二醛酶及磷酸丙糖脱氢酶的辅酶，参与体内三羧酸循环及糖代谢[11]；能激活体内疏基酶等，促进碳水化合物、脂肪及蛋白质的代谢；还可通过巯基与体内的自由基结合，促进易代谢的低毒化合物的形成，因此对部分外源性毒性物质具有减毒作用[12-13]。

化疗药致肝损伤的发生常影响化疗周期的顺利进行，严重的肝损伤会危及患者生命。本研究结果显示，治疗1周后，观察1组患者的总有效率明显高于对照1组；两组患者ALT、AST水平均较治疗前明显下降，且观察1组患者明显低于对照1组，差异均有统计学意义(P<0.05)。保肝治疗后，49例显效(肝功能恢复正常)患者再次给予化疗后，观察2组患者的肝损伤率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗过程中，患者均未发现明显不良反应。表明联合用药具有协同保肝作用，有利于保证患者化疗的顺利进行，从而进一步提高化疗疗效。

由于药物性肝损伤分为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型，对于胆汁淤积型的诊断主要依赖直接胆红素和碱性磷酸酶水平的变化，而本研究入组要求患者TBIL<3倍正常值(碱性磷酸酶指标受肿瘤影响[14]及化疗影响[15]，亦未作参考)，所纳入患者的化疗药致肝损伤以肝细胞型为主，基本剔除了胆汁淤积型肝损伤患者，因此，异甘草酸镁联合还原型谷胱甘肽能否在胆汁淤积型药物性肝损伤治疗中取得良好的效果，还需后续的临床研究。此外，本研究使用的异甘草酸镁剂量为0.15 g，还原型谷胱甘肽为1.2 g，增加药物用量能否进一步提高疗效，减少化疗药致肝损伤的发生概率，也需进一步研究证实。

综上所述，异甘草酸镁和还原型谷胱甘肽可在防治化疗药 致肝损伤方面发挥较好的协同作用。