美国疫苗监管法律制度评介及启示

文/宋华琳

疫苗是用病原微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法，制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。它有效地预防、控制传染病的发生和流行，捍卫着个体和公众的健康。根据我国《疫苗流通和预防接种管理条例》第二条的规定，疫苗是“指为了预防、控制传染病的发生、流行，用于人体预防接种的疫苗类预防性生物制品”。疫苗作为关系人民群众健康，关系公共卫生安全和国家安全的特殊产品，对其安全加以监管，具有紧迫意义。本文试图对美国疫苗监管法律制度加以评介，以期对我国疫苗监管的完善有所借鉴。

美国疫苗监管的制度演进

1902年之前，由设在纽约斯坦顿岛的海军医疗服务机构卫生实验室负责对疫苗进行检测。1901年，在美国圣路易斯，接种的白喉抗毒素为破伤风疫苗所污染，造成13名儿童死亡；同年，在美国新泽西州的卡姆登，9名儿童接种了受污染的天花疫苗后死于破伤风。在此背景下，美国于1902年7月1日颁布了《生物制品控制法（Biologics Control Act）》，该法要求海军医疗服务机构卫生实验室在随后的几年里颁布规章，以确保疫苗的安全、纯度和效价。

美国海军医疗服务机构卫生实验室随后颁布了天花疫苗、狂犬疫苗等标准，并给相应的疫苗生产企业颁发了许可证。该实验室于1930年更名为美国国立卫生研究院(NIH)，美国国立卫生研究院在1934年颁布规章，要求给疫苗生产企业的许可，应以对相关有效性证据的确证为前提。所有这些规定都成为美国1944年公共卫生服务法内容的一部分。

在美国疫苗监管过程中，具有里程碑意义的是1955年的Cutter实验室事件。Cutter实验室制备的脊髓灰质炎疫苗，由于在用福尔马林灭活相应病毒时不够彻底，未能杀死所有病毒，12万名儿童接种了Cutter实验室的疫苗，结果造成4万名儿童因此染病，其中260人瘫痪，110人死亡。这一事件导致对疫苗规定了更为严格的标准，进行了更为严格的控制。也导致美国国立卫生研究院将所属的生物制品控制实验室升格为下辖7个实验室、具有独立实体地位的生物标准部，同时促使了疫苗不良反应监测体系的建立。

1972年7月1日，生物标准部成建制地并入美国食品药品管理局（FDA）。目前，美国FDA的生物制品审评和研究中心（CBER）在疫苗监管中发挥着重要作用，疫苗监管不仅要依据公共卫生服务法的规定，还要遵守联邦食品、药品和化妆品法及相关药品规章中的要求。

FDA还针对疫苗类生物制品的研究开发、生产和控制、标签和说明书、不良事件报告等事项，颁布了大量的技术指南，如《研发用于传染性疾病的预防性和治疗性疫苗的毒性研究注意事项》《研发用于预防全球性传染病的疫苗的一般原则》《疫苗或相关产品化学、生产和控制信息及生产场所描述信息的内容和格式》《FDA对于标签中警示语、使用说明和预警信息的审评要求》《如何完成疫苗不良事件报告系统表格》等。

美国疫苗监管的现行框架

1.疫苗的非临床研究和临床研究

在美国，对疫苗类生物制品的非临床研究和临床研究都提出了严格的要求。开展疫苗非临床研究的安全性评估，意在为开展临床试验提供支持，确定安全计量，更好权衡疫苗研发的风险收益，识别可能的或未知的毒性和靶器官。在开展安全性评估时，还应考虑疫苗本身固有的毒性、杂质或污染物的毒性、组分之间相互作用产生的毒性，以及与引发免疫反应相关的毒性。

疫苗研发的申办者在开展疫苗临床实验之前，必须向美国食品药品管理局提交研究用新药申请，在申请中需要描述疫苗质量控制方法、疫苗安全信息、临床实验方案等，申办者申请如获批准，则可开展共分三期的疫苗临床实验。在三期临床试验成功完成之后，申办者可向FDA提交生物制品许可申请，FDA在疫苗审评中可能会征求“疫苗和相关生物制品咨询委员会”的意见。

2.疫苗的生产许可程序

疫苗类产品要获得美国FDA的生产许可，需要证明该产品是安全、纯净和有效的；制造、加工、包装和保存该产品的设施应符合标准，足以确保产品的安全、纯净和有效；申请人需同意接受检查；该产品的生产过程必须遵守药品生产质量管理规范(GMP)。

在完成三期临床试验之后，申请人可以向FDA提交生物制品许可申请。许可申请必须向FDA审评团队提供所需的有效性和安全性信息，以便对申请信息进行风险收益评估。在审评过程中，还需对生产设施进行检查，还有可能需要向FDA的“疫苗及相关生物制品咨询委员会”进行咨询。

在审评结束后，FDA做出是否批准申请的决定。如果不予批准，应向申请人发出回复函（Response letter）。在回复函中，除说明不予批准的决定外，还应详细说明其认定的申请中存在的全部缺陷。在可能的情况下，还应就申请人的许可申请给出适当的建议。

3.疫苗生产过程的质量控制

本文所阐述的生产过程质量控制，主要是指疫苗类制品不同于一般生物制品的质量控制措施，具体包括对活疫苗加工人员和生产区域的要求，对稀释剂、佐剂、防腐剂等疫苗组成物质的质量要求，以及对每批次产品的质量监控。

（1）活疫苗加工的控制要求

必须对活疫苗审查加工施加适当的控制，以防止其他产品和同一建筑物内其他生产区域之间的交叉污染。作为对人员的要求，在活疫苗生产过程中，只允许与疫苗株培养、疫苗生产和设备维护确切相关的人员进入专用生产区域，以防止交叉污染。临时参观者任何情况下不得进入此区域，其他工作人员需要在监督下才能进入该区域，在进入活疫苗加工区之前，所穿着服装应更换为适当的实验服。

活疫苗加工应使用专用生产区域，或者在独立的建筑中，或者位于建筑物独立的一侧，或者在走廊某一段的区域，有足够的空间和设备来完成除装入最终容器之外的全部加工过程。检验环境中不得存在疫苗株之外的微生物。

如果活疫苗生产在多产品生产建筑或区域内进行，应对其加以程序控制，并在必要时设计对不同设备或区域加以物理隔离的机制，以防止在不同区域之间，不同产品、不同设备、不同人员之间，可能造成的交叉污染。对此要形成有效的工艺路线，并制作适当的书面规程。

（2）对疫苗组成物质的质量要求

疫苗使用所有成分必须符合纯度和质量的公认标准。疫苗中使用的包括防腐剂、外来蛋白质、抗生素、稀释剂在内的任何成分，都不能对疫苗安全性、有效性造成不利影响。

（3）每批次产品的质量监控

美国FDA在疫苗及疫苗生产工艺获许可后，继续监督疫苗生产，以持续确保疫苗安全。监管部门可以对疫苗生产设施进行检查。FDA可以要求疫苗生产企业提交对每一批次疫苗产品的效力、安全性和纯度的自检结果，还可以要求生产企业提交每一批次疫苗产品的样品，用于监管部门检验。但当监管部门认为企业采取了某种替代性程序，足以确保疫苗安全性、纯度和效价时，美国FDA的生物制品审评和研究中心（CBER）可以决定，不要求企业提交自检结果和样品。

4.疫苗储存和处理

美国对疫苗全生命周期进行严格监管，疫苗储存和处理不当，也有可能减弱疫苗效价，导致接种者产生不完全的免疫反应。因此有必要对疫苗储存和处理加以规范。

就疫苗的运输而言，应确保疫苗在上班时间交货，且装运与到货的时间间隔不应大于48小时。一旦运达立刻按照推荐的温度储存疫苗。在收货时应检查疫苗包装目录和装箱单，检查所附的冷藏室和冷冻室温度标识，确保运输温度为2～8℃，并对装运时间予以检查。

疫苗日常储存时，冷藏室的温度应保持在2～8℃，冷冻室的温度应保持在-15℃以下；每天早晚应检查冰箱的温度并记录。为保护冰箱中存放的疫苗，不应当打开冰箱的门，也不应将疫苗存放在冰箱门内，并应在冰箱中放置大瓶装的水，以便在打开冰箱门时可以保持温度不变。每月应整理库存并检查疫苗有效期，以确保最早生产的疫苗最先使用。

部分疫苗在储存方面有特殊要求，如麻疹、风疹和腮腺炎疫苗的单价疫苗或联合疫苗均应避光保存，而水痘疫苗除要求避光外，尚需冷冻保存。此外，储存疫苗的场所负责人还应当制定书面紧急预案，以保证在发生断电或机械故障时，能确保疫苗的安全转移，并适当处置受到事故影响的疫苗。

5.疫苗标签和说明书信息

疫苗制品标签和说明书标识内容应经过美国FDA的事先审查，应标识有该产品名称、生产商的名称、地址和许可证号、保存温度、有效期、警示信息等，警示信息要对疫苗的严重不良反应、可能安全风险等予以充分描述，从而让疫苗接种服务提供者理解疫苗的适当用途、潜在风险。

当FDA进行疫苗许可时，也要对标签和说明书内容加以审查，审查疫苗标签表述的信息是否科学、精确，是否符合监管要求；审查说明书内容是否适当，是否包括充分的警示语、使用说明和预警信息，是否充分描述了疫苗可能带来风险的性质和程度。

疫苗获得许可后，当疫苗安全性和有效性信息发生变更时，FDA会对相关变更信息加以审查，并建议疫苗生产商对相关标签和说明书信息加以及时修改。

6.疫苗不良事件报告系统

美国有较为发达的疫苗不良事件报告系统（Vaccine adverse event reporting system，简称VAERS），由美国疾病控制和预防中心与FDA共同管理。建立这个报告系统的目的在于查明最新的、独特或罕见的疫苗不良事件；监控已知不良事件的增加；查明特定不良事件中蕴含的风险因素；根据已报告不良事件的数量或类别，识别相应的疫苗生产批次；评估新疫苗的安全性。

疫苗生产企业有向该不良事件报告系统报告严重不良事件的义务，这些严重不良事件包括死亡、危及生命的疾病、住院治疗或永久性残疾等。报告不良事件时，应提交诊疗记录、尸检报告等信息，以对事件进行更为完整的描述。系统会将所有信息存储于信息库中，以备后续参考和分析。依法对不良事件报告涉及的患者个人信息加以保密。

疾病预防和控制中心的科学家们利用报告系统的数据研究疫苗和可能不良反应之间的联系，行政监管机构利用这些数据，来回应公众就疫苗安全提出的质询。接种实践咨询委员会作为专家咨询委员会，来评估疫苗接种后可能的不良反应，并就预防接种的警示和禁忌证提出建议。

7.对疫苗的处置与召回

美国FDA的生物制品审评和研究中心(CBER)组成了一支由下设疫苗研究和审评办公室负责，并由下设的生物统计和流行病学办公室（OBE），沟通、培训和生产商援助办公室（OCTMA），执法和生物制品质量办公室（OCBQ），主任办公室（OD）等部门代表组成的疫苗安全团队（VST），对疫苗安全问题做出快速反应。当美国FDA认为已上市疫苗对公众健康有即刻的或实质性的危险时，可责令疫苗生产商将其疫苗召回或下架。

美国疫苗监管制度的启示

习近平总书记在2015年5月29日主持关于公共安全体系的集体学习时指出，要切实加强食品药品安全监管，用最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，加快建立科学完善的食品药品安全治理体系。为此，应加强对包括疫苗生产、流通和使用等环节在内的全过程监管，实现行政监管与自我监管相结合，日常监管与应急处置相结合，形成疫苗安全的全过程监管制度。有必要借鉴国外疫苗监管经验，加快完善疫苗监管长效机制。笔者建议，应鼓励疫苗研发，细化疫苗临床前研究和临床研究的要求，健全疫苗审评审批程序。在疫苗临床前研究中，应对疫苗研发的风险收益加以衡量，考虑疫苗本身固有的毒性、杂质或污染物的毒性、组成成分之间相互作用产生的毒性、与引发的免疫反应相关的毒性等。在开展临床研究时，应当充分关注疫苗的流行病学效果，关注多针接种是否具有必要性和科学性，选择最佳接种程序，确定接种人群的适当范围。通过疫苗审评审批促进疫苗研究开发，促进传统疫苗产品升级换代，促进联合疫苗开发，以减少疫苗管理上的困难，减低疫苗的不良反应。

应进一步明确疫苗生产监管中的具体要求，加强对疫苗生产过程的质量控制。第一，明确对生产企业检验部门的要求；第二，细化对质量受权人的资格要求；第三，加强对疫苗生产变更的监管，凡疫苗生产工艺、设施、环境以及生产用原、辅料等发生变化的，包括对现有疫苗生产企业进行改建或扩建的，企业应进行充分的研究和验证，分析其对产品质量的影响，并按相关规定及程序提交补充申请或备案；第四，加强对企业遵守《药品生产质量管理规范》（GMP）的要求；第五，强化疫苗批签发管理，确保企业相关资料的真实性和完整性，确保送检样品真实性，确保抽样的规范性；第六，加强监管部门对疫苗企业的监督检查，特别强化飞行检查的作用，飞行检查具有行动的保密性、检查的突然性、接待的绝缘性、现场的灵活性、记录的即时性，借此来及时发现和查明疫苗风险。

应强化疫苗全过程监管。应强化疫苗储存和运输管理。根据《疫苗流通和预防接种管理条例》第十六条的规定，疾病预防控制机构、接种单位、疫苗生产企业、接受委托配送疫苗的企业应当遵守疫苗储存、运输管理规范，保证疫苗质量。

应综合利用多种监管工具。应要求疫苗标签和说明书符合监管要求，并及时对相关内容加以修订。《药品管理法》第十条规定，“药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产。”因此，疫苗生产必须符合疫苗标准，必须符合法定生产工艺的要求。同时应完善疫苗不良事件处理机制，健全完善预防接种异常反应处理机制，必要时做好疫苗召回、处置和补种工作。

本次我国的疫苗事件也折射出法律法规方面的不完善，在本轮《中华人民共和国药品管理法》的修订工作中，应纠正某些违法行为法律后果较轻、某些失范行为还存在监管真空的现象，加大对无证生产、经营药品，生产销售假药、劣药，伪造、变造、买卖、出租、出借许可证或者药品批准证明文件等行为的制裁力度。

在未来药品监管法律法规、规章及规范性文件的制定和修订中，应根据科学技术的发展水平，根据我国疫苗行业的结构特点及实际状况，对疫苗类制品适用的特殊要点加以规定。还可针对疫苗生产、流通、储存和运输、预防接种、标准、质量控制、标签和说明书、不良事件检测等事项，及时制定、修订相应工作规范和技术指导原则，为疫苗市场主体的活动提供更为明确的导引。