交泰丸的镇静催眠及抗惊厥作用

孙云龙 庞 博 褚 颖

(长春中医药大学药学院，吉林 长春 130117)

交泰丸出自明代韩懋所著《韩氏医通》，其以黄连与肉桂为方，两药配比为10∶1〔1〕。泰，卦象之一，水上火下。阴阳失乖，水火不济，人病失眠，可予交泰丸。本方虽简，但其配伍独特，黄连味苦性寒，主入心经，肉桂辛甘大热，主入肾经，二者寒热相伍，清温并用，致以心肾相交，水火相济，具解郁、安神之功效，临床上用于治疗各种严重失眠、心悸、多梦易醒等症，且疗效显著〔2～4〕。本文拟评价交泰丸对小鼠镇静催眠作用和对记忆障碍的改善作用。

1 材料与方法

1.1实验动物 昆明种小白鼠〔由长春生物制品研究所有限公司提供，SCXK(吉)-2015-0003〕，雌雄各半，体质量为(20±2)g。

1.2实验试剂 交泰丸药粉(由实验室自配，黄连∶肉桂为10∶1，为未成丸的棕色粉末，实验时用生理盐水配至所需浓度)。戊巴比妥钠(中国医药上海化学试剂公司，批号：F20170816)，枣仁安神胶囊(市售，无生药量以药粉量为准，贵州同济堂制药有限公司，批号：20170207)，硝酸士的宁注射液(2 mg/ml，北京双鹤药业股份有限公司，批号：170821)，东莨菪碱(0.5 mg/ml，上海禾丰制药有限公司，批号23160911)。

1.3实验仪器 xzc-4型小动物自主活动测定仪(牡丹江中华电器厂)，SDT-8M跳台实验视频分析仪(上海洛维生物科技有限公司)。

1.4对小鼠自主活动的影响 以枣仁安神胶囊为阳性对照药，其临床用量为2.25 g·70 kg-1·d-1，小鼠按9.1倍给药，为0.17 g·kg-1·d-1。将小鼠按性别和体重随机分为5组，每组10只。分别为对照组(生理盐水)、枣仁安神胶囊组(0.17 g·kg-1·d-1)、交泰丸低剂量组(2.0 g·kg-1·d-1)、交泰丸中剂量组(4.0 g·kg-1·d-1)、交泰丸高剂量组(8.0 g·kg-1·d-1)。以0.1 ml·10 g-1·d-1的给药剂量灌胃给药，连续7 d。末次给药1 h后，小鼠分别放入多功能自主活动记录仪中，待其适应3 min后，记录5 min内的自主活动次数〔5〕。

1.5对戊巴比妥钠睡眠时间的影响 分组与给药同1.4。末次给药1 h后，腹腔注射戊巴比妥钠50 mg/kg，观察记录睡眠持续时间(翻正反射消失至恢复的时间)〔6〕。

1.6对阈下剂量戊巴比妥钠睡眠率的影响 分组与给药同1.4。末次给药1 h后，按28 mg/kg剂量腹腔注射戊巴比妥钠阈下剂量，注射剂量为0.1 ml/10 g，给药后15 min内小鼠翻正反射消失达1 min以上的小鼠数量为入睡指标。

1.7对硝酸士的宁诱发小鼠惊厥的影响 选苯妥英钠为阳性对照药。将小鼠按性别和体重随机分为6组，每组10只。分别为对照组(生理盐水)、模型组、苯妥英钠组(78 mg·kg-1·d-1)、交泰丸低剂量组(2.0 g·kg-1·d-1)、交泰丸中剂量组(4.0 g·kg-1·d-1)、交泰丸高剂量组(8.0 g·kg-1·d-1)。以0.1 ml·10 g-1·d-1的给药剂量灌胃给药，连续7 d。末次给药1 h后，除对照组外，各组按15.0 mg/kg腹腔注射硝酸士的宁，注射剂量为0.1 ml/10 g，观察惊厥潜伏期和存活时间〔7,8〕。惊厥以小鼠发生强直性跳跃为指标，惊厥的潜伏期为从给硝酸士的宁开始到小鼠第一次出现惊厥的时间(20 min之内未出现惊厥潜伏期计为20 min)。记录注射硝酸士的宁后存活时间(20 min之内未死亡计为20 min)。

1.8交泰丸对东莨菪碱所致记忆获得障碍的影响 以他克林为阳性对照药〔9〕。将小鼠按性别和体重随机分为6组，每组10只。分别为对照组(生理盐水)、模型组、他克林组(20 mg·kg-1·d-1)、交泰丸低剂量组(2.0 g·kg-1·d-1)、交泰丸中剂量组(4.0 g·kg-1·d-1)、交泰丸高剂量组(8.0 g·kg-1·d-1)。以0.1 ml·10 g-1·d-1的给药剂量灌胃给药，连续7 d。学习和认知记忆功能反映了大脑的更高整合功能，其功能下降甚至丧失是脑老化的重要标志〔10〕。跳台法方法简单，指标便于观察，实验周期短，所以常被用于药物的筛选。末次给药20 min后，除对照组外，各组腹腔注射东莨菪碱5 mg/kg，10 min后开始训练，在箱内适应3 min后通36 V交流电，记录5 min内小鼠跳下平台遭受电击的次数(即错误次数)，以此作为学习成绩。24 h后开始测试其记忆保持能力。将上述刺激过的小鼠置于绝缘平台上，随即通电并开始计时，记录5 min内小鼠跳下平台遭受电击的次数(即错误次数)，以此作为记忆能力〔11〕。

1.9统计学方法 采用SPSS21.0 统计软件进行χ2检验、t检验。

2 结 果

2.1交泰丸对小鼠自主活动的影响 与对照组比较，枣仁安神胶囊、交泰丸中、高剂量组自主活动次数均有显著性差异(P<0.05)，表明交泰丸能明显抑制小鼠自发活动，且其作用呈剂量依赖性降低。见表1。

2.2交泰丸对戊巴比妥钠睡眠时间的影响 与对照组比较，枣仁安神胶囊、交泰丸中、高剂量组均可延长小鼠睡眠时间(P<0.05)。见表1。

2.3交泰丸对阈下剂量戊巴比妥钠睡眠率的影响 与对照组比较，枣仁安神胶囊、交泰丸中、高剂量组能显著增大入睡率(P<0.05)。见表1。

2.4交泰丸对硝酸士的宁诱发小鼠惊厥的影响 与对照组相比，模型组硝酸士的宁的诱导下，出现了惊厥现象，并发生死亡，表明造模成功。与模型组相比，苯妥英钠组、交泰丸各剂量组可明显延长惊厥潜伏期和存活时间(P<0.05)，表明交泰丸具有抗惊厥的作用，且呈剂量依赖性降低。见表2。

表1 交泰丸对小鼠自主活动、阈上戊巴比妥钠睡眠时间及阈下剂量戊巴比妥钠睡眠率的影响

与对照组比较：1)P<0.05，2)P<0.01，3)P<0.001

表2 交泰丸对硝酸士的宁诱发小鼠惊厥的影响

与对照组比较：1)P<0.001；与模型组比较：2)P<0.05，3)P<0.01，4)P<0.001

2.5交泰丸对东莨菪碱所致记忆获得障碍的影响 与对照组〔(1.1±0.3)次/5 min〕相比，模型组错误次数〔(3.8±0.8)次/5 min〕显著增加(P<0.001)，表明记忆障碍模型造模成功。与模型组相比，他克林组〔(1.7±0.3)次/5 min〕与交泰丸高〔(2.5±0.5)次/5 min〕、中剂量组〔(2.8±0.9)次/5 min〕均能显著减少错误次数(P<0.01)，交泰丸低剂量组错误次数为〔(3.4±0.8)次/5 min〕与模型组和对照组均无显著差异(P>0.05)，表明中、高剂量交泰丸对东莨菪碱所致的记忆障碍具有显著的改善效果，但效果远不如他克林，且作用呈剂量依赖性降低。

3 讨 论

失眠轻则导致身乏疲累、记忆力减退、脾气暴躁等症状，重则出现免疫功能紊乱，甚至诱发心血管疾病、神经系统疾病、糖尿病等疾病〔12〕。中医认为睡眠和营卫有关，营卫之气的阴阳出入、循环运行，是睡眠的机枢所在，而失眠的病机不外乎营卫运行失常和营卫虚衰两个方面。《灵枢》中记载“今厥气客于五脏六腑，则卫气独行于外，行于阳，不得入于阴。行于阳则阳气盛，阳气盛则阳跷陷，不得入于阴，阴虚，故目不瞑”。即卫气日间温煦、卫外，但由于外邪侵犯，夜间卫气入里不得，则阳盛阴衰，阴阳失衡，故导致失眠。又或是《张氏医通·不得卧》记载，由于病后虚弱，或是年事已高，导致营卫之气衰少，气血阴阳相对失衡，而导致夜不得寐。交泰丸一方用黄连清心泻火以制偏亢之心阳，用肉桂温补下元以扶不足之肾阳；心火不炽则心阳自能下降，肾阳得扶则肾水上承自有动力。心肾相交，水火既济，交泰之象遂成，夜寐不宁等症便可自除。本研究表明交泰丸有明显的镇静安神、抗惊厥、催眠、改善记忆减退的作用，且呈剂量依赖性。