坦度螺酮联合恩他卡朋治疗帕金森病异动症的疗效

林秀洁 黄礼传 王志坚

(福州神经精神病防治院，福建 福州 350008)

帕金森病(PD)是一种主要以黑质纹状体神经元神经退行性变为特征的神经系统疾病，表现为渐进性的锥体外系运动障碍。左旋多巴被认为是迄今为止治疗PD最有效的药物，然而，患者长期应用该药后易出现左旋多巴诱发的异动症(LID)，后者限制了左旋多巴应用的长期疗效，严重影响PD患者的预后〔1〕。因此，积极预防和治疗LID，对于提高PD患者临床疗效和生活质量具有十分重要的意义。目前指南针对LID的治疗方法，主要为可减量复方左旋多巴，加用长半衰期的多巴胺受体(DR)激动剂或加用延长左旋多巴血浆清除半衰期的儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂〔2〕，然而，临床疗效并不确切，因此，寻找新的药物治疗手段，已成为临床上急需解决的问题之一。坦度螺酮是近年来开发出的第三代抗焦虑药，属于5-羟色胺(5-HT)1A受体激动剂，能高度选择性与5-HT1A受体结合，激动突触后膜的5-HT1A受体，抑制亢进的5-HT能神经活动，使5-HT与突触后膜的5-HT1A和5-HT2A受体的结合恢复平衡状态，从而发挥抗焦虑作用〔3〕。近年研究发现，坦度螺酮有可能成为治疗PD异动症的有效药物〔4〕。本研究旨在观察坦度螺酮联合恩他卡朋治疗PD异动症患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 纳入福州神经精神病防治院2012年6月至2015年5月神经内科门诊及住院接受治疗的PD患者，纳入标准：①符合英国帕金森病协会脑库的诊断标准，Hoehn-Yahr分级Ⅱ～Ⅲ级；②接受左旋多巴及多巴胺受体激动剂基础治疗；③出现异动症。排除标准：①各种继发性PD综合征及PD叠加综合征；②未使用复方左旋多巴制剂或复方左旋多巴制剂治疗无效的PD患者；③合并严重心功能不全、严重心脑血管并发症、急性心肌梗死；④严重恶性肿瘤。观察组Ⅱ级PD 32例，Ⅲ级PD 22例；男30例，女24例；平均年龄(68.2±5.6)岁；平均服用左旋多巴(10.2±1.6)年，平均剂量为(680.5±164.8)mg；异动症持续时间平均(7.85±2.74)h；异动症总积分(7.68±2.41)分。对照组Ⅱ级PD 34例，Ⅲ级PD 22例；男33例，女23例；平均年龄(67.8±4.8)；平均服用左旋多巴(11±1.8)年，平均剂量为(668.5±170.4)mg；异动症持续时间平均(7.68±2.59)h；异动症总积分(7.52±2.28)分。上述两组在性别、年龄、病程、病情程度、左旋多巴剂量、异动症持续时间及异动症积分等基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，资料具有可比性。

1.2治疗方法 所有PD异动症患者经神经内科PD专业主任医师或副主任医师诊治，共有110例，基础治疗为多巴丝肼片(商品名：美多芭，规格：250 mg/片，上海罗氏制药有限公司)及普拉克索片(商品名：森福罗，规格：0.25 mg/片，德勃林格殷瀚药业有限公司)。将患者按照随机数字表法随机分为观察组(54例)和对照组(56例)，对照组予恩他卡朋0.1 g，3次/d治疗，观察组在对照组基础上予坦度螺酮5 mg，3次/d，服用1 w后改为10 mg，3次/d，观察周期为12 w。

1.3观察指标 上述两组在接受治疗前和治疗后2、4、8、12 w进行帕金森病评分量表(UPDRS)评分。评估标准为治疗周期结束时UPDRS第Ⅱ部分(日常生活能力)、第Ⅲ部分(运动功能)和第Ⅳ部分(治疗的并发症)分值较治疗前的变化。疗效评定：①显效：治疗后分数减少为原来评分的61%及以上；②有效：服药后分数减少为原来评分的30%～60%；③无效：服药后分数减少为原来评分的30%以下。安全性观察包括血常规、尿常规、肝功能、肾功能及药物不良反应的情况。

1.4统计学方法 采用SPSS13.0软件行t及χ2检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后UPDRS评分比较 12 w试验结束时，如表1所示，两组治疗后日常活动评分、运动功能评分、异动症评分及异动症持续时间较治疗前均有改善(P<0.05)；与对照组相比，观察组日常活动评分、运动功能评分、异动症评分及异动症持续时间均有明显改善(P<0.05)。

表1 两组治疗前后UPDRS评分比较

与同组治疗前比较：1)P<0.05；与对照组治疗后比较：2)P<0.05

2.2两组临床疗效比较 观察组和对照组总有效率分别为76%(显效28例，有效13例，无效13例)和38%(显效12例，有效9例，无效35例)，两者比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3安全性评价 观察组发生恶心呕吐7例，便秘2例，腹痛1例，幻觉2例，嗜睡3例，头痛1例；对照组恶心呕吐8例，便秘3例，幻觉2例，头晕3例；两组患者药物不良反应发生率分别为30%和28%，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

左旋多巴能有效恢复脑内多巴胺的耗竭，改善大多数的PD症状，因而成为治疗PD的标准药物。然而，LID是神经病学十分棘手的一个临床问题，研究报道，左旋多巴治疗5年后，LID发病率为30%～40%，治疗10年以上，其发病率约为60%。由于其发病机制尚未完全阐明，迄今为止尚无根治手段，多数观点认为〔5，6〕，多巴胺受体长期受到波动性刺激是产生ILD的一个主要因素。失神经支配的多巴胺受体受到波动性刺激，谷氨酸受体过度活化，引起突触后基因及蛋白表达和神经元放电方式的改变，造成直接和间接的“纹状体-苍白球内侧”通路失衡，最终导致LID的发生。因此，寻找LID的治疗措施对于控制晚期PD患者的病情，提高其生活质量具有重要的临床意义。

恩他卡朋是一种可逆的、特异性的、主要作用于外周COMT的抑制剂，与左旋多巴同时使用，能减少左旋多巴向 3-O-甲基多巴(3-OMD)的转化，增加左旋多巴在脑部的生物利用度，从而提高其疗效。需要提醒的是，给予恩他卡朋治疗LID时，应适量减少左旋多巴剂量。本研究中，对照组单用恩托卡朋即可改善LID患者日常生活能力、运动功能、异动症持续时间，与文献报道相符〔7〕。

5-HT1A受体是G蛋白耦联受体，具有一个7次跨膜结构，主要在大脑边缘系统(如海马、杏仁核及外侧隔)及中缝核表达，其在焦虑和抑郁症的发病机制和治疗中扮演重要角色已被大量研究所证实。近年研究发现〔3〕，5-HT1A受体有望成为治疗PD的新靶点，其可能的机制包括有：①5-HT1A受体激动剂改善PD患者的情感状态。PD患者常合并有焦虑和抑郁，5-HT1A受体激动剂确切的抗焦虑和抗抑郁疗效有助于PD的治疗〔8〕。②改善PD患者核心症状。应用PD动物模型的研究显示，刺激5-HT1A受体可以恢复多巴胺能神经元或多巴胺耗竭所致的运动障碍，5-HT1A受体激动剂增强运动行为的作用不能被D2受体拮抗剂所阻断，但是可被5-HT1A受体拮抗剂拮抗，提示5-HT1A受体激动剂的抗帕金森作用不依赖于多巴胺能活性〔9〕。③5-HT1A受体激动剂缓解左旋多巴诱发的运动障碍。在左旋多巴预处理的偏侧帕金森动物中，8-OH-DPAT(一种5-HT1A受体激动剂)可显著减少左旋多巴诱发运动障碍(如四肢或口舌异常不随意运动)的产生〔10〕。由此可见，5-HT1A受体激动剂有望同多巴胺能兴奋剂(如左旋多巴及D2/D3受体激动剂)联合应用，以另一种方式发挥抗PD作用。与上述研究结果一致，本研究表明，坦度螺酮联合恩他卡朋治疗PD异动症患者临床疗效更佳。由于本试验为单中心研究，所纳入患者数量偏少，随访周期不长，仍然需要今后多中心、大样本研究来证实。