构树果实——楮实子的资源分布、古今用药、化学成分及药理作用

姜倩倩，梁少瑜，李仲秋，李映红，马 民，吴正治

楮实子(FructusBroussonetiae)，别名彀木子、纱纸树、构树子、壳树、鹿仔树。楮实子为荨麻目(Urticales)桑科(Moraceae)构属[Broussonetiapapyrifera(L.)Vent.]构树组植物构树的秋季成熟果实。楮实子最早记载于《名医别录》，被分为上品，味甘、寒，无毒，历版《中国药典》均有记载。现代临床用于治疗肝炎、腰膝冷痛、畏寒肢冷等症，楮实子有改善记忆、保护神经元、增强免疫力和降血脂的作用。楮实子的小分子成分以生物碱、皂苷、黄酮类、丰富的氨基酸为主，大分子成分以多糖等为主。楮实子的药理作用研究与临床应用十分广泛，现将近年来的应用研究进展综述如下。

1 楮实子的资源分布及古今用药

楮实子广泛分布于我国大部分地区，除黑龙江、宁夏、青海等以外的省区均有分布，主产地为中、西部省区，其他地区如浙江、广东、广西、江西、福建等地也常见[1-2]。楮实子具有补肝肾之阴、明目、利小便、久服不饥、不老，轻身的功效[3]。楮实子更广泛的应用在于其“入肝肾经”，可“补虚劳，悦颜色，壮筋骨，明目”，为“补阴妙品，益髓神膏”(《药性通考》)，为养髓荣脑的代表性单味中药。《抱朴子·内篇·仙药》记载楮实子“饵之一年，老者还少”。陶弘景《本草经集注》曾记载，楮实仙方捣取自然汁和丹用，也可以干服，使人益思通神。

目前有记载的伍用楮实子的方剂约几十种，代表性方剂有补肝丸、补肾磁石丸、补益甘草丸、楮实煎、楮实散、大还丹、寸金丹、拨云退翳丸、驻景加减丸等均以楮实子作为主要药味。《普济方》和《素问病机气宜保命集》卷下第二十四论用楮实子丸配方药有平脏益气血、洁净腑等作用。宋《杨氏家藏方》还少丹，以楮实子配伍熟地、山萸等，是补虚强本抗衰老的经典方；明《摄生众妙方》“打老儿丸”，补诸虚填精益血。

国医大师朱良春偏爱楮实子，认为楮实子药材常见易得，是补虚劳老弱强筋骨之要药，深感遗憾其常被弃用，实乃浪费。广东省中医院已故岭南名老中医岑鹤龄[4]取楮实子做三子养肝汤，加以扶脾，方药如下：楮实子配伍熟酸枣仁、桑椹子、女贞子等药味以敛肝气、补肝阴之敛法治疗慢性肝炎。楮实子伍用山药、山茱萸等对腰膝冷痛、畏寒肢冷、夜尿频多及老年性痴呆有较好效果。它对肾脏有极好的滋养作用，是治疗肾病的常用药。现代医学研究发现，楮实子有抗衰老、提高免疫力、抗肿瘤作用、改善记忆。楮实子用于治疗黄疸型肝炎，有特殊疗效，与其他滋阴壮阳药配伍能提高男女性生育能力。楮实子还可以缓解疲劳，提高免疫力，经常食用可起到固本培元、强身健体的功效。药物引起的肝损伤在临床比较常见，属“胁痛、黄疸”范畴，并有转氨酶升高，彭海燕等[5]以豆楮护肝汤有效缓解症状，改善肝功能。秦程遥[6]对治疗年龄相关黄斑变性眼病的方剂用药规律统计发现楮实子与党参、黄精、石菖蒲、羌活相关度较大，并通过熵层次聚类得出以楮实子、菟丝子、枸杞子补肝肾明目，党参等健脾祛湿的新方。以上可见楮实子的临床疗效十分了得，值得进一步开发应用。

2 楮实子化学成分

2.1脂肪油刘宏伟[7]在湖南采集10个不同来源野生楮实子药材，比较超声提取法和索氏回流提取法对楮实子脂肪油的得率影响，其平均值分别为27.69%和27.38%。楮实子中含有大量的脂肪油，主要为亚油酸等不饱和脂肪酸(表1)。此外，多位学者[8-12]采用超临界二氧化碳萃取技术分离楮实子油脂，通过气相色谱等方法对楮实子油脂成分分析，确定其油脂中的不饱和脂肪酸含量高达88.16%，其中主要成分亚油酸的含量达到81.53%。黄宝康等[7]共采用索氏提取法分离并鉴定了17个脂肪酸成分，主要包括亚油酸、棕榈酸、硬脂酸等，总脂肪酸中不饱和脂肪酸酸十八碳-8,11-二烯酸高达83.62%，值得进一步开发。

2.2氨基酸黄宝康等[9]研究发现楮实子含有以天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、精氨酸、缬氨酸、脯氨酸、亮氨酸等为主的约16种的氨基酸，总氨基酸含量(100 g干质量计)在0.07～2.18 g，7种为人体必需氨基酸。楮实子中总氨基酸含量(100 g干质量计)合计为12.44 g，同样以100 g干质量计，游离氨基酸含量合计为34.37 mg，其中人体必需总氨基酸和游离氨基酸分别为3.92 g和4.01 g。

2.3色素每100 g湿质量楮实子色素提取率为4.5%～6.3%，溶于水、甲醇、乙酸等强极性溶剂，不溶于氯仿、苯、乙醚等弱极性有机溶剂。楮实子色素在紫外—可见分光光度扫描显示其特征吸收峰有3个，分别为266、205、484 nm。红外光谱测试，该色素的判断是一种羰基和羟基的芳香族化合物，根据理化性质和色素的光谱分析，初步结构推测属于黄酮类的天然色素[13-15]。罗中杰等[16]用乙醇提取法从楮实子中得到色素对光照、热、蔗糖、淀粉和除Fe2+和Fe3+外的大多数金属离子，如Na+、Al3+、Mn2+、Zn2+都是稳定的，有望成为天然有机食品添加剂。

表1 楮实子脂肪油主要成分分析

注：楮实子脂肪油主要成分文献[7-12]。

2.4多糖孙杰、邵金华等均对微波法影响楮实子多糖提取率的因素进行了考察，其中料液比>微波功率>微波处理时间>浸泡时间。优化条件下楮实子多糖的得率为8.79%。舒适等对楮实子粗多糖经DE-52阴离子交换柱色谱和凝胶柱色谱分离、纯化得到5个组分。经鉴定均一分布的组分的分子量为306 310和333 732。单糖组成主要含有L-鼠李糖(L-rhamnose monohydrate)、D-阿拉伯糖(D-arabinose)、D-岩藻糖[D-(+)-fucose]、D-甘露糖(D-mannose)、D-木糖(D-xylose)[17-19]。

2.5其他小分子化学成分目前从各极性部位中分离鉴定出了约27个化合物，分别为大黄素甲醚、大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、槲皮素、大黄素、芹菜素、芹菜素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、棕榈酸、棕榈酸乙酯、胡萝卜苷棕榈酸酯、β-胡萝卜苷、δ-生育酚、亚油酸、叶绿醇、苯丙氨酸、色氨酸、壬二酸、β-谷甾醇、蔗糖，楮实子碱A、两面针碱、鹅掌楸宁、异两面针碱、白屈菜红碱、薯蓣皂苷元3-O-β-D-吡喃葡萄糖、岩藻甾醇[20-25]。庞素秋等[22-24]对不同产地的楮实子药材进行了多年研究，分析对比其中生物碱的含量，有明显差异。其中西樟树、安徽芜湖来源的楮实生物碱低于10 mg·g-1(干质量)，而新疆、河北安国、贵州、四川西昌等产地的药材中的总生物碱含量达20 mg·g-1(干质量)以上，显示出显著的地域性差别。

3 药理作用

3.1改善学习记忆多项动物实验研究表明，楮实子能显著提高痴呆模型小鼠的学习记忆能力，并且发现能够改善脑部血液循环与氧代谢，提高小鼠机体对少氧耐受能力等。胡利等[26-27]考察Aβ25-35与D-半乳糖联合诱导大鼠复合老年性痴呆模型，观察其空间学习记忆能力变化及中药楮实水提液的治疗作用，研究发现楮实提取液提高大鼠学习记忆能力、抗老年痴呆、减缓痴呆发展病理进程的功效。在认知障碍方面，戴新民等则选取迷宮法和跳台法，利用氯霉素、亚硝酸钠和东莨菪碱制成小鼠记忆障碍模型，楮实子提取液普遍有加快小鼠穿梭迷宫取食的速度、提高穿梭正确率趋势，还能拮抗对东莨菪碱所造成的记忆障碍；对氯霉素、亚硝酸钠、乙醇造成记忆巩固缺损有明显改善作用，在缺氧条件下，可明显延长小鼠的生存时间[28]。以上结果都证明楮实子有显著促进实验小鼠的学习和记忆作用。研究团队并且做了楮实制成的生药口服液的临床疗效观察，对老年性痴呆患者治疗前后的认知功能、记忆能力、自我护理能力和脑电图进行分析，进一步证实其对记忆改善的影响[29-30]。

3.2神经保护作用有学者研究发现楮实子药物作用组大鼠海马组织神经细胞凋亡量显著降低；表明楮实子有明显抑制AD模型大鼠神经细胞凋亡具有作用，其机制可能与其阻断内质网应激细胞凋亡信号通路有关。体外预实验也发现，楮实子提取物可诱发骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)向神经元分化，促进细胞突触生长；同时可显著上调衣霉素(tunicamycin,Tu)处理BMSCs的ERS关键分子伴侣GRP78/Bip，下调促凋亡分子Caspase12 的表达，进一步表明其可明显改善细胞ERS[26-27]。楮实子水提液剂量加大，可显著提高线粒体外膜抗凋亡蛋白表达，降低细胞凋亡关键蛋白Caspase3和细胞色素C蛋白的表达，减少H2O2导致的PC12细胞凋亡；表明楮实子水提物保护PC12的机制可能与抑制线粒体凋亡路径中细胞凋亡因子、维持线粒体稳态有关[31]。

3.3增强免疫力药理实验表明[32-33]，楮实子多糖的对刀豆蛋白A诱导T淋巴细胞增殖有促进作用，同时还能活化RAW264.7 细胞，上调重要细胞因子TNF-α的表达。王玉凤等[33]研究显示：楮实子能够提高环磷酰胺诱导的免疫低下模型小鼠的碳粒廓清率,促进血清溶血素抗体形成。楮实子油对血虚小鼠模型—放血和环磷酰胺致血虚模型的血小板计数(blood platelet,PLT)、血细胞白细胞计数(white blood cell,WBC)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)、红细胞计数(red blood cell count,RBC)的免疫力有增强作用。结果表明楮实子油能明显提高血虚模型小鼠的以上几种指标值。提示楮实子油可能是通过提高血虚模型小鼠的RBC、WBC、Hb、PLT的数量，升高外周血细胞的数量，进而发挥其滋阴养血提高免疫力的作用[34]。

3.4抗氧化此外，对于邻苯三酚自氧化系统反应产生的超氧阴离子、Fenton反应产生的羟基自由基，楮实子多糖有一定的清除作用[35]。庞素秋等[14]研究发现楮实子红色素能显著清除超氧阴离子与羟基自由基，抑制肝匀浆自氧化产物丙二醛产生，缓解过氧化氢诱导小鼠红细胞溶血，对维持线粒体稳态结构形态也有保护作用。楮实子的水提液和醇提取物有更为明显的抗肝匀浆自氧化、抑制丙二醛的作用[36]。吴兰芳等通过羟基自由基实验、二苯代苦味基肼自由基体系和对Fe3+的还原能力实验，比较楮实各提取物的抗氧化活性发现：醇提物清除羟基自由基的能力最强；乙酸乙酯提取物对DPPH的清除效果最好；乙酸乙酯萃取层对Fe3+还原效果最好[37]。

3.5降血脂于立红等[38]使用楮实子伍用枳椇子医治酒精性肝病，治疗后检查肝功能恢复正常；血脂：胆固醇 6.2 mmol·L-1，甘油三酯 1.4 mmol·L-1；彩超提示脂肪肝明显好转。张尊祥等[39]对比老年性痴呆病人药物治疗前后血清过氧化脂质(lipid peroxidation,LPO)的变化及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)的含量变化。用药后发现，楮实子能够显著降低血清中LPO、TC和TG水平，而SOD 和HDL 水平明显提高。楮实子可能通过提高血清HDL水平和SOD活性，直接淬灭血清过多的LPO，降低TC 和 TG 水平，缓解老年性痴呆病理进程，发挥治疗作用。另外，楮实子的固本培元、补肝益髓作用也可通过保护神经元、促进血循环、抑制脑老化等过程，改善老年性痴呆病人的临床症状和延缓病理进程。

4 结语

楮实子在治疗肝肾阴虚等疾病的药用价值，得到越来越多的关注。而其在我国的分布非常广泛，资源比较丰富，但较少重视，目前研究不充分，造成资源浪费。楮实子虽有古方记载，但在现代，中医很少在临床应用。楮实子有潜在的临床应用价值，特别是其补肝益髓作用，治疗阿尔茨海默病潜力巨大。近年来，已有一些国内学者对楮实进行了部分药效学的研究，但是其活性成分、作用机制有待进一步扩展与深化，以便有效地开发利用。本研究团队及相关领域近年来的药理与临床研究表明，该药具有抗阿尔茨海默病或延缓痴呆发生与发展的作用，其药用价值值得进一步深入研究和开发利用。