复方斑蝥注射液对直肠癌术后FOLFOX4化疗患者免疫功能及血清TGF-β1和CRP表达的影响

管云柱

(福建省宁德市医院，福建 宁德 352100)

直肠癌是临床常见恶性消化道肿瘤，严重威胁人类生命健康。目前治疗直肠癌多以直肠癌根治性切除术为主，临床常采取术后辅以化疗、放疗、生物免疫治疗等，以提高手术治疗效果，降低复发率[1]，但上述治疗存在胃肠道反应、骨髓抑制、白细胞减少等毒副作用，使其临床广泛应用受限[2]。研究表明，直肠癌术后辅以中医药治疗可延缓肿瘤发展与转移，改善临床症状，增强免疫功能，有增效减毒作用[3]。2015年2月—2017年2月，笔者观察了复方斑蝥注射液对直肠癌术后FOLFOX4方案化疗患者免疫功能及血清转化生长因子-β1(TGF-β1)和C反应蛋白(CRP)水平的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取上述时期在我院诊治的98例直肠癌术后患者，均符合《中国常见恶性肿瘤诊治规范》[4]中相关诊断标准，术前均未接受生物制剂、放化疗等抗肿瘤治疗，具有手术适应证，选择进行直肠癌根治性切除术；患者年龄18～70岁，预计生存期≥6个月。排除无法耐受手术治疗者；妊娠及哺乳期妇女；合并严重肝、肾、造血系统、心脑血管等疾病者；存在广泛肿瘤转移者；过敏体质者；合并急性肠梗阻、穿孔、消化道大出血等急症者；精神疾病者。随机将患者分为2组：对照组49例，男28例，女21例；年龄21～65(56.44±5.83)岁；临床分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期18例，Ⅲ期27例；病理分型：低分化腺癌12例，中分化腺癌14例，高分化腺癌23例。研究组49例，男25例，女24例；年龄22～65(56.03±5.74)岁；临床分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期20例，Ⅲ期24例；病理分型：低分化腺癌13例，中分化腺癌15例，高分化腺癌21例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组术后均给予营养支持、预防呕吐、止痛、抗感染等常规治疗，并严密监测患者生命体征。对照组在此基础上给予FOLFOX4方案化疗：奥沙利铂(杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20113457，规格：50 mg/支)85 mg/m2静脉滴注2 h，第1天；亚叶酸钙(重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20010615，规格：100 mg/支)200 mg/m2静脉滴注2 h，第1，2天；5-氟尿嘧啶(哈尔滨三联药业股份有限公司，国药准字H20030937，规格：250 mg/支)400 mg/m2先静脉推注，再以600 mg/m2进行持续静脉点滴22 h，第1，2天；此方法2周为1个化疗周期，持续治疗3个化疗周期。研究组在对照组治疗基础上给予复方斑蝥注射液(贵州益佰制药股份有限公司，国药准字Z52020236，规格：10 mL/支)30～50 mL加入5%葡萄糖溶液或生理盐水250 mL中静脉滴注，每天1次，1个化疗周期内连续应用10 d，持续治疗3个化疗周期。

1.3观察指标 ①依据WHO实体肿瘤的近期疗效相关标准[5]评定2组治疗后临床疗效。完全缓解(CR)：治疗后可测病灶持续完全消失4周以上，且无新病灶产生；部分缓解(PR)：各可测病灶的双径乘积或单径之和缩小≥50%，且持续4周以上；疾病无变化(NC)：各可测病灶的双径乘积或单径之和缩小<50%、或增大<25%，且持续4周以上；进展(PD)：至少出现1个可测病灶的双径乘积或单径之和增大≥25%，或是新病灶产生。总有效率=CR+PR比例之和。②采集2组患者治疗前后外周血，应用BD FACSVerseTM流式细胞仪检测免疫功能指标即T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK细胞水平，应用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清TGF-β1和CRP水平。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 治疗后，研究组临床治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗后临床疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后免疫功能指标比较 治疗前，2组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK细胞水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后，对照组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK细胞水平与治疗前比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK细胞水平均较治疗前显著升高(P均<0.05)，CD8+水平较治疗前显著降低(P<0.05)，且研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK细胞水平均显著高于对照组(P均<0.05)，CD8+水平显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.32组治疗前后血清TGF-β1和CRP水平比较治疗前，2组血清TGF-β1和CRP水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后，2组血清TGF-β1和CRP水平均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且研究组均显著低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2 2组治疗前后免疫功能指标水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.5。

表3 2组治疗前后血清TGF-β1和CRP水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

直肠癌发生多与饮食、环境、遗传、疾病和生活方式有关，其早期症状不明显，中后期多以肠腔狭窄症状、直肠刺激症状、癌肿破溃感染等为主要特征。直肠癌肿瘤细胞会分泌或产生大量免疫抑制因子，造成机体免疫功能降低，表现出T淋巴细胞亚群比例失调、T细胞数量降低以及NK细胞活性降低等[6]。TGF-β1是一种能够调控肿瘤细胞生长、增殖与分化周期的多肽链，通过结合其受体而对不同细胞的多种生物学过程起调节作用，在肿瘤细胞出现无限制的分裂与生长时，TGF-β1能刺激肿瘤血管增生，有利于癌细胞供血生长，起到肿瘤干细胞维护以及促进肿瘤复发与转移的作用[7]。在机体出现炎症、应激反应或组织损伤坏死时，肝脏合成分泌CRP水平显著升高，其与直肠癌发生发展过程密切相关，不仅能促进多种炎症反应因子和递质释放，还能有助于肿瘤生长与转移，加重患者病情[8]。故血清TGF-β1和CRP水平可作为临床监测直肠癌术后患者病情进展和评估治疗效果的参考性指标。

目前直肠癌术后通常给予FOLFOX4方案化疗，该方案中奥沙利铂能在机体内产生水化衍生物，促使NDA链内与链间交联形成，进而抑制肿瘤细胞DNA合成；亚叶酸钙能增强5-氟尿嘧啶的抗肿瘤作用；5-氟尿嘧啶是胸苷酸合成酶抑制剂，能通过抑制胸腺嘧啶合成而阻断DNA复制[9]。但该方案不能改善患者免疫功能，且存在不良反应，导致患者治疗依从性降低，因此如何提高直肠癌术后患者免疫功能、提高治疗有效率等一直是临床探讨的问题。

祖国医学认为直肠癌属于“肠溜”“肠蕈”“肠积”等范畴，《证治汇补》曾载：“积之始生，因起居不时，忧患过度，饮食失节，脾胃亏损，邪正相搏，结于腹中，或因内伤外感气郁误补而致。”现代中医认为，本病多由于情志不畅、饮食不节、感受外邪、起居不慎等诸多因素造成脾胃受损，不能正常输布水谷精微，致使湿浊内生，又因素体虚亏、五脏衰弱、正气不足，导致邪毒壅塞于肠道，日久肿块滋生，引发诸症[10-11]。本病本虚标实、虚实错杂，其病变部位在肠，累及肝、脾、胃、肾等多个脏器，病机关键是正气虚损和邪毒内积，故在临床治疗应以扶正祛邪为重点，扶正即滋养肝肾、健脾和胃、回阳固脱、益气补血，祛邪即清热解毒、活血行气、散结软坚、攻下逐瘀[12]。本研究所用复方斑蝥注射液是由斑蝥、黄芪、人参、刺五加等制成的中药注射液，其中斑蝥善于攻毒蚀疮、逐瘀散结；黄芪功在益气固表、利水消肿、敛汗固脱、托疮生肌；人参健脾益肺、补气固脱、养血生津；刺五加益气安神、补肾强腰、活血通络；诸药合用，共奏益气养阴、清热解毒、消瘀散结之功效[13]。现代药理研究表明，复方斑蝥注射液中含有去甲斑蝥素、黄芪多糖、黄芪皂苷、人参皂苷和刺五加多糖等多种活性成分，其能对肿瘤细胞的RNA和DNA的生物合成过程起干扰作用，或是直接杀伤肿瘤细胞，具有较好抗肿瘤作用；能阻碍肿瘤血管新生；抑制肿瘤基因表达，同时诱导癌细胞凋亡；对骨髓有保护作用，可以逆转机体对多种药物的耐药性；能通过增强自然杀伤细胞以及淋巴因子激活性杀伤细胞活性、提高机体细胞免疫和体液免疫功能而发挥调节免疫作用[14-15]。

本研究结果显示，治疗后，研究组临床治疗总有效率显著高于对照组，研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK细胞水平均显著高于对照组，CD8+和血清TGF-β1和CRP水平均显著低于对照组。提示复方斑蝥注射液联合FOLFOX4方案化疗能明显提高直肠癌术后患者临床治疗总有效率，改善其免疫功能，降低血清TGF-β1和CRP水平，从而抑制肿瘤细胞生长、转移。