正交试验法筛选慢粒灵胶囊成型工艺*

贾 勇，赵金秀，杨朝红

河北省廊坊市中医院制剂室 (廊坊065000)

主题词 正交试验 @慢粒灵胶囊 中药工艺改进

慢粒灵胶囊由是由慢粒灵颗粒(冀药制字Z20051447)改进剂型而来，是由青黛、三棱、莪术、山豆根、红花、桃仁、黄药子等药味组成，具有活血化瘀，消癥散结、临床上用于治疗慢性粒细胞白血病的瘀血阻滞症，慢粒灵为中药复方，经现代工艺提取、浓缩制成胶囊。本品以颗粒剂应用于临床、疗效确切。相较颗粒剂单次服用量大、服用时有刺激性气味、难以下咽，冲服时易发生沉淀、服用量得不到保证，且含有较高比例的辅料，不利于长期服用的缺点，笔者拟将其经过改良制成携带方便、崩解迅速、辅料含量小的、更具剂型优势的胶囊剂型应用临床。本试验对慢粒灵胶囊的成型工艺进行了研究，在前期提取工艺研究的基础上，考察不同辅料的的吸湿率、休止角，以崩解度，吸湿率[1]为指标，筛选工艺参数，并综合考虑优选慢粒灵胶囊的成型工艺。

材料与方法

1 材 料 电子天平(日本岛津Auw120d)；CT-C-II型电热鼓风干燥箱(江苏常州干燥设备厂)；BJ-II型崩解测定仪(天津光学仪器厂)；CH-50槽式搅拌机(浙江温州云山制药机械厂)；YK-160摇摆式颗粒机(丹东市制药机械厂)；糖衣机(衡阳设备总厂)；慢粒灵胶囊干膏粉由河北省廊坊市中医院制剂室提供；淀粉、糊精、乳糖粉、微晶纤维素均为药用级，其它试剂均为分析纯。

2 方 法

2.1 辅料种类的筛选[2]

2.1.1 混合粉的制备:将慢粒灵胶囊浸膏粉与不同辅料混合，过80目筛网，干燥后备用。

取糊精、乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精：乳糖(2∶1)[3]、 糊精：乳糖(1∶1)[4]，分别和全浸膏粉组成7个样品。

2.1.2 药粉吸湿率的测定:采用饱和氯化钠法测定吸湿百分率，将底部盛有氯化钠饱和溶液的玻璃干燥器放入 25 ℃恒温培养箱内，放置 24 h。当相对湿度达到75%时，在已恒质量的称量瓶内，加入精密称定后的不同处方颗粒，厚约2 mm，打开瓶盖，放入干燥器内，分别于放置72 h 后称质量，并计算吸湿率，测定结果结果见表1 [吸湿率=(吸湿后药粉质量-吸湿前药粉质量)/吸湿前药粉质量×100%]。加入辅料，均不同程度降低了浸膏粉的吸湿百分率[5]，其中糊精，淀粉、糊精：乳糖(1∶1)吸湿率降低最多，淀粉、糊精：乳糖(1∶1)虽然能降低吸湿百分率，但在湿润状态下，亦具有黏性，为筛选最佳辅料及比例，需要进一步考察。

表1 不同处方浸膏粉吸湿率(%)考察结果

注：吸湿率=[(吸湿后的药粉质量-吸湿前药粉质量)/吸湿前药粉质量]

2.1.3干燥粉流动性考察：休止角的测定采用固定漏斗法测定，分别取浸膏粉与辅料，三种比例：2∶1,2.5∶0.5,1.5∶1.5，测定休止角，计算平均值，见表2。

表2 不同处方比例休止角考察结果

从表2可以看出，三种辅料休止角都比较大>40°，流动性不好，不适合直接填充胶囊，为增加流动性[6-7]，提高载药量，需将辅料与清膏混合，制粒，方法主要是清膏中加入润湿剂，助流剂[8]，采用一定的加入方式制成颗粒。影响胶囊剂颗粒制备的因素除药物本身外，还与药物的存在形态、药粉细度、药物混合均匀度、混合时间、药粉与辅料的比例、干燥温度、干燥时间等息息相关。本课题取慢粒灵清膏加入助流剂，润湿剂，采用湿法制粒，做成颗粒[9-10]。

2.2 制粒工艺选择

2.2.1 试验因素与水平：根据预实验的结果，采用清膏的相对密度、润湿剂乙醇的浓度[11]、助流剂种类、助流剂加入方式4个实验因素，每个因素三个水平进行优选(见表3)，采用L9(34)进行正交试验，以崩解度和吸湿率为考察指标进行优选，结果见表3。

2.2.2 崩解度的测定:将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000 ml烧杯中，烧杯里盛有温度为37℃±1℃的水，取供试品6粒，置于吊篮玻璃管中，加挡板，启动崩解仪进行检查，全部崩解记录时间。

表3 制粒工艺因素水平

2.2.3 吸湿率的测定:测定方法见2.1.2饱和氯化钠测定吸湿率，结果见表4。

[吸湿率=(吸湿后药粉质量-吸湿前药粉质量)/吸湿前药粉质量×100%]

表4 正交试验设计及结果

表5 制粒工艺方差分析

由正交试验一可知，见表5。各因素对崩解度影响顺序是：填充剂助流剂B>加入方式C >清膏的相对密度A >乙醇浓度D，主效应B具有显著性差异，A，C对崩解度的影响几乎是一样的，确定最佳提取工艺为B2A3C1D1，即加入助流剂和填充剂为糊精，浓度为55的乙醇；对于吸收率，各因素对吸湿率影响顺序是：清膏的相对密度A >加入方式C >填充剂助流剂B >乙醇浓度D，主效应A具有显著性差异，B，D对吸湿率的影响几乎是一样的，确定最佳提取工艺为A3C3B1D1；即清膏密度为1.25，润湿剂的浓度为55%的乙醇，从提高生产效率角度考虑[12-13]，确定为A3B2C2D1，即清膏密度为1.25，用搅拌机搅拌，用糊精做助流剂，制粒时乙醇的浓度为55%。

2.3 填充剂量及胶囊号的选择

2.3.1 装量的确定 在干膏收率试验中，按处方5倍量投料，按照胶囊前处理提取，浓缩，干燥，粉碎得到干膏，干膏收率为9.24%，即总干膏粉粒收率为原生药材的 9.24%[14]。堆密度采用量筒法，精密称定药粉 5 g 放置于量筒内，手拿量筒从 5 cm 的高度下落在木板上，反复振动 5 次后测定药粉最终容积，共测定 5 次，根据公式堆密度(ρ)=药粉质量(g)/容积(ml)计算药粉堆密度。结果见表6。

表6 慢粒灵干膏得率和堆密度

本品处方每次中草药的服用量为每次9.2g,即单次服用的干膏量为0.8535g,根据处方规定的日服剂量和日服次数，故拟每粒装量为0.2845g/粒,每次三粒，每日3次。根据堆密度为0.4742g/ml[15]，，可以得出，每粒体积为0.55ml,接近0号胶囊，故拟定为0号胶囊，理论装量为0.313g。

2.4 验证试验结果 取慢粒灵5倍处方量，提取浓缩至浸膏为1.25，用搅拌机搅拌，加入55%的乙醇，用糊精做助流剂，做成颗粒装入0号胶囊，进行验证试验，对样品进行堆密度，休止角，装量差异，崩解度，水分进行检测(结果见表6)，表明工艺合理，可行。

表7 胶囊成型工艺验证试验结果

讨 论

由于该制剂为中成药，提取工艺采用水提法，浸膏本身黏性比较强，采用糊精做填充剂和助流剂后，吸湿率从14.16%降低到9.62%，休止角也从42.8°降低到了34.7°，增加了流动性，吸湿率也明显降低，满足胶囊剂中试要求。

慢粒灵胶囊采用55%的乙醇做润湿剂制粒后[7]，休止角也从42.8°降低到了34.7°，解决了颗粒黏度大，流动性差的特点，崩解时间在11.5min,符合药典规定，达到了预期目的，颗粒均匀度比较好。采用相对密度为1.25浸膏，能减少填充剂糊精的使用量，减少胶囊服用量。

工艺中采用搅拌机混匀，为了提高均一性，提高生产效率，为大机器生产打下基础。